Talimogene Laherparepvec v léčbě pacientek s recidivujícím karcinomem prsu, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení karcinomu prsu
• Histologické potvrzení recidivy hrudní stěny se vzdálenými metastázami nebo bez nich
• Pacientky musí mít selhaný alespoň 1 systémový režim nebo musí mít klinicky stabilní onemocnění s kapecitabinem, hormonální terapií (s nebo bez inhibitoru mTOR nebo CDK4/6 inhibitoru) nebo anti HER-2 terapií (trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansin, lapatinib) po dobu alespoň 2 měsíců od diagnózy lokoregionálního/metastatického onemocnění
• Souběžná radiační terapie je povolena po zahájení studijní léčby, pokud se plánované pole záření nepřekrývá s plánovanými místy vpichu
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l; pokud pacient užívá inhibitor CDK4/6 nebo kapecitabin, je třeba trvale udržovat ANC >= 1,0 po dobu alespoň 2 měsíců beze změny dávky
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l, pokud pacient užívá inhibitor CDK4/6, ado-trastuzumab emtansin nebo kapecitabin, je potřeba udržovat počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l beze změny dávky
• Hemoglobin >= 8,0 g/l
• Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, v takovém případě musí být PT a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný PTT (aPTT) v rozmezí terapeutické rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN), NEBO 24hodinová clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN; (Poznámka: clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí hodnota kreatininu v séru =< 1,5 x ULN; clearance kreatininu by měla být stanovena podle institucionálního standardu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN, NEBO přímý bilirubin =< ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Subjekty musí být kandidáty na intralezionální injekci do kožních, subkutánních nebo nodálních nádorů s nebo bez obrazového ultrazvukového vedení definovaného jako jedna nebo více z následujících alespoň 1 injekční léze >= 5 mm v nejdelším průměru, více injekčních lézí, které mají v souhrnu nejdelší průměr >= 5 mm
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči nejpozději 3 dny před zahájením studijní léčby
• Pacienti musí být schopni a ochotni dát písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří mají operovatelné onemocnění s léčitelným záměrem a/nebo jsou kandidáty na radiační terapii pro lokální kontrolu
• Pacienti, kteří dostávají souběžnou protinádorovou léčbu (chemoterapie s výjimkou kapecitabinu nebo ado-trastuzumab emtansinu, imunoterapie) při užívání studijního léku nebo již dříve dostávali talimogen laherparepvec nebo jakýkoli jiný onkolytický virus
• Pacienti s metastázami vyžadujícími chemoterapii (kromě kapecitabinu nebo ado-trastuzumab emtansinu)
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy > 10 mg/den pf prednison nebo ekvivalent; výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Více než tři léze na orgán pro viscerální metastázy s výjimkou míst v plicích nebo lymfatických uzlinách
• Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. použití kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo látek modifikujících onemocnění); substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulin pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění
• Pacienti se souběžným onemocněním nebo stavem, který by je činil nevhodnými pro účast ve studii, nebo jakoukoli závažnou zdravotní poruchou, která by narušovala bezpečnost pacientů
• Anamnéza jiné malignity za posledních 5 let s následujícími výjimkami: a) Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez známek onemocnění v době zařazení b). Adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ bez známek onemocnění v době zařazení c). Adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění v době zařazení d). Prostatická intraepiteliální neoplazie bez známek rakoviny prostaty v době zařazení
• Pacienti s aktivní infekcí a vyžadující intravenózní (IV) nebo perorální antibiotika

• Důkazy o potlačení imunity jsou následující:

  • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS)
  • Známá leukémie nebo lymfom
  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
  • Souběžná oportunní infekce
  • Přijímání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zahájením studijní léčby
  • Známá infekce hepatitidy B nebo C
  • Vrozená nebo získaná buněčná a/nebo humorální imunitní nedostatečnost
  • Jiné známky nebo příznaky potlačení imunitního systému
• Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace infekcí virem herpes simplex (HSV)-1 (např. herpetická encefalitida nebo keratitida)
• V současné době těhotná nebo kojíte nebo plánujete otěhotnět během studijní léčby a do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Žena ve fertilním věku, která není ochotna používat přijatelnou(é) metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce talimogenu laherparepvec; (ženy ve fertilním věku: postmenopauzální [věk > 55 let s ukončením menstruace > 12 měsíců nebo < 55 let, ale ne spontánní menstruace po dobu nejméně 2 let nebo < 55 let a spontánní menstruace během posledního 1 roku, ale v současnosti amenoreická (např. spontánní nebo sekundární po hysterektomii) a s postmenopauzálními hladinami gonadotropinu (hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu > 40 IU/l) nebo postmenopauzálními hladinami estradiolu (< 5 ng/dl) nebo podle definice „postmenopauzální rozsah" pro danou laboratoř] nebo kteří podstoupili hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii)
• Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři neochotní používat mužský nebo ženský latexový kondom, aby se vyhnuli potenciálnímu přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvecem
• V současné době zařazen do jiného klinického hodnocení pro hodnocené léky, postupy nebo zařízení (kromě studií nenádorové léčby) nebo obdržení hodnoceného činidla nebo zařízení do 4 týdnů od zahájení studijní léčby
• Vyžaduje intermitentní nebo chronickou léčbu antiherpetickými léky, s výjimkou topických látek
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou citliví na kterýkoli z přípravků nebo složek, které mají být podávány během léčby talimogenem laherparepvecem
• Chronické užívání perorálních nebo systémových steroidů v dávce > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu (steroidy s nízkou systémovou absorpcí [např. triamcinolon hexacetonid] injekce do kloubního prostoru jsou povoleny)
• Předchozí léčba nádorovou vakcínou nebo obdržená živá vakcína během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Subjekty, které nejsou ochotny minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělesnými tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných HSV-1, jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o nichž je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo kojenci do věku 3 měsíce, během léčby talimogenem laherparepvem a do 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepvecu
• Předchozí imunosupresiva, chemoterapie, radioterapie (při níž pole zahrnovalo plánované místo vpichu), biologická léčba rakoviny (monoklonální protilátky) nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením do studie nebo se nezlepšila na stupeň Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1 nebo lepší z nežádoucí příhody způsobené protinádorovou terapií podávanou více než 28 dní před zařazením
• Předchozí radioterapie, při které pole nepřekrývá místa vpichu, nebo neimunosupresivní cílená terapie během 14 dnů před zařazením nebo se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody způsobené protinádorovou léčbou podanou více než 14 dnů před zařazením
• Pacienti s rozsáhlým kožním onemocněním definovaným jako celková plocha postižení kůže/léze, která zahrnuje > 10 % plochy povrchu těla; postižení kůže zahrnující > 5 % k horní přední hrudní stěně nebo > 5 % k horní zadní části zad je vyloučeno