Talimogene Laherparepvec в лечении пациентов с рецидивирующим раком молочной железы, который не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение рака молочной железы
• Гистологическое подтверждение рецидива грудной стенки с отдаленными метастазами или без них
• Пациенты должны иметь неэффективность по крайней мере 1 системного режима или иметь клиническое стабильное заболевание при приеме капецитабина, гормональной терапии (с ингибитором mTOR или ингибитором CDK4/6 или без него) или терапии против HER-2 (трастузумаб, пертузумаб, адо-трастузумаб, эмтансин, лапатиниб). в течение как минимум 2 месяцев после постановки диагноза местно-регионарного/метастатического заболевания
• Одновременная лучевая терапия разрешена после начала исследуемого лечения, если запланированное поле облучения не перекрывается с запланированными местами инъекции.
• Статус деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л; если пациент принимает ингибитор CDK4/6 или капецитабин, необходимо постоянно поддерживать ANC >= 1,0 в течение как минимум 2 месяцев без изменения дозы
• Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л, если пациент принимает ингибитор CDK4/6, адо-трастузумаб эмтанзин или капецитабин, необходимо поддерживать количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л без изменения дозы
• Гемоглобин >= 8,0 г/л
• Международное нормализационное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), если субъект не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное ЧТВ (аЧТВ) должны быть в пределах терапевтический диапазон предполагаемого применения антикоагулянтов
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН; (Примечание: нет необходимости определять клиренс креатинина, если исходный уровень креатинина в сыворотке = < 1,5 x ВГН; клиренс креатинина следует определять в соответствии со стандартом учреждения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН при наличии метастазов в печени
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН при наличии метастазов в печени
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН, ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъекта с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Субъекты должны быть кандидатами на внутриочаговую инъекцию в кожные, подкожные или узловые опухоли с визуальным ультразвуковым контролем или без него, определяемые как одно или несколько из следующих, по крайней мере, 1 инъецируемое поражение >= 5 мм в наибольшем диаметре, множественные инъекционные поражения, которые в совокупности имеют наибольшую длину диаметр >= 5 мм
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность не более чем за 3 дня до начала исследуемого лечения.
• Пациенты должны быть в состоянии и готовы дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Пациенты с операбельным заболеванием с целью излечения и/или кандидатами на лучевую терапию для местного контроля
• Пациенты, получающие сопутствующую противораковую терапию (химиотерапия, кроме капецитабина или адо-трастузумаба эмтансина, иммунотерапия) во время приема исследуемого препарата или ранее получавшие талимоген лагерпарепвек или любой другой онколитический вирус
• Пациенты с метастазами, которым требуется химиотерапия (за исключением капецитабина или адо-трастузумаба эмтанзина)
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды > 10 мг/день вместо преднизона или эквивалента; исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Более трех поражений на орган для висцеральных метастазов, за исключением легких или лимфатических узлов.
• История или признаки активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, использование кортикостероидов, иммунодепрессантов или средств, модифицирующих заболевание); заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.
• Пациенты с сопутствующим заболеванием или состоянием, которое делает их непригодными для участия в исследовании, или любым серьезным заболеванием, которое может повлиять на безопасность пациентов.
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет, за следующими исключениями: а) Адекватно леченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания на момент включения б). Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания на момент включения c). Адекватно пролеченная карцинома протоков молочной железы in situ без признаков заболевания на момент включения d). Простатическая интраэпителиальная неоплазия без признаков рака предстательной железы на момент включения
• Пациенты с активной инфекцией, нуждающиеся в внутривенном (в/в) или пероральном введении антибиотиков.

• Доказательства подавления иммунитета следующие:

  • Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
  • Известный лейкоз или лимфома
  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 7 дней до начала исследуемого лечения
  • Известная инфекция гепатита В или С
  • Врожденный или приобретенный клеточный и/или гуморальный иммунодефицит
  • Другие признаки или симптомы подавления иммунной системы
• Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ)-1 (например, герпетический энцефалит или кератит)
• Беременность или кормление грудью в настоящее время или планирование беременности во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека; (женщины недетородного возраста: постменопаузальный [возраст > 55 лет с прекращением менструаций > 12 месяцев или < 55 лет, но без спонтанных менструаций в течение как минимум 2 лет или < 55 лет и спонтанных менструаций в течение последнего 1 года, но в настоящее время аменорея (например, спонтанная или вторичная по отношению к гистерэктомии), а также постменопаузальные уровни гонадотропинов (уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона > 40 МЕ/л) или постменопаузальные уровни эстрадиола (< 5 нг/дл) или в соответствии с определением «постменопаузальный диапазон" для участвующей лаборатории] или у которых была гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия)
• Сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужские или женские латексные презервативы, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек
• В настоящее время включен в другое клиническое исследование исследуемых препаратов, процедур или устройств (за исключением испытаний, не связанных с лечением рака) или получает исследуемое средство или устройство в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Требуется периодическое или постоянное лечение противогерпетическими препаратами, за исключением средств местного действия.
• Пациенты с известной чувствительностью к любому из продуктов или компонентов, которые будут вводиться во время лечения талимогеном лагерпарепвеком.
• Постоянное пероральное или системное применение стероидных препаратов в дозе > 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента (стероиды с низкой системной абсорбцией [например, триамцинолона гексацетонид] разрешены инъекции в суставную щель)
• Предшествующая терапия противоопухолевой вакциной или получение живой вакцины в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъекты, которые не желают свести к минимуму контакт со своей кровью или другими жидкостями организма с лицами, подверженными более высокому риску осложнений, вызванных ВПГ-1, такими как лица с ослабленным иммунитетом, лица с ВИЧ-инфекцией, беременные женщины или младенцы в возрасте до 3 месяца во время лечения талимогеном лагерпарепвеком и через 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвека
• Предыдущая иммуносупрессивная, химиотерапия, лучевая терапия (в которой поле включало запланированное место инъекции), биологическая терапия рака (моноклональные антитела) или серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до зачисления или не восстановился до уровня общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) 1 или выше из-за нежелательных явлений, связанных с противораковой терапией, проводимой более чем за 28 дней до включения в исследование.
• Предыдущая лучевая терапия, при которой поле не перекрывает места инъекций, или неиммуносупрессивная таргетная терапия в течение 14 дней до включения в исследование или не восстановилось до уровня 1 или выше по шкале CTCAE после нежелательных явлений из-за лечения рака, проведенного более чем за 14 дней до включения в исследование
• Пациенты с обширным кожным заболеванием, определяемым как общая площадь кожных поражений/поражений, которые составляют > 10% площади поверхности тела; вовлечение кожи, включающее > 5% верхней передней части грудной стенки или > 5% верхней задней части спины, исключается