Talimogene Laherparepvec nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario ricorrente che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di carcinoma mammario
• Conferma istologica di recidiva della parete toracica con o senza metastasi a distanza
• I pazienti devono aver fallito almeno 1 regime sistemico o avere una malattia clinicamente stabile con capecitabina, terapia ormonale (con o senza inibitore mTOR o inibitore CDK4/6) o terapia anti-HER-2 (trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansine, lapatinib) per almeno 2 mesi dopo la diagnosi di malattia locoregionale/metastatica
• La radioterapia concomitante è consentita dopo l'inizio del trattamento in studio, a condizione che il campo di radiazioni pianificato non si sovrapponga ai siti di iniezione pianificati
• Performance status del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L; se il paziente sta assumendo un inibitore CDK4/6 o capecitabina, è necessario mantenere costantemente ANC >= 1,0 per almeno 2 mesi senza modifiche della dose
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L, se il paziente sta assumendo un inibitore CDK4/6, ado-trastuzumab emtansine o capecitabina, è necessario mantenere una conta piastrinica >= 75 x 10^9/L senza modifiche della dose
• Emoglobina >= 8,0 g/L
• Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso il PT e il tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (aPTT) devono essere compresi entro gamma terapeutica della destinazione d'uso degli anticoagulanti
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O clearance della creatinina nelle 24 ore >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN; (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica al basale è =< 1,5 x ULN; la clearance della creatinina deve essere determinata secondo lo standard istituzionale)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN, OPPURE bilirubina diretta = < ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• I soggetti devono essere candidati all'iniezione intralesionale in tumori cutanei, sottocutanei o linfonodali con o senza guida ecografica definita come una o più delle seguenti almeno 1 lesione iniettabile >= 5 mm nel diametro più lungo, più lesioni iniettabili che in aggregato hanno un diametro più lungo diametro >= 5 mm
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo non più di 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• I pazienti devono essere in grado e disposti a dare il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia operabile con intento curabile e/o candidati alla radioterapia per il controllo locale
• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale concomitante (chemioterapia eccetto capecitabina o ado-trastuzumab emtansine, immunoterapia) durante l'assunzione del farmaco in studio o che hanno ricevuto in precedenza talimogene laherparepvec o qualsiasi altro virus oncolitico
• Pazienti con siti metastatici che richiedono chemioterapia (eccetto capecitabina o ado-trastuzumab emtansine)
• Metastasi nervose centrali attive note; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti; l'eccezione non include la meningite da carcinomatosi che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Più di tre lesioni per organo per metastasi viscerali ad eccezione dei siti polmonari o linfonodali
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad es. uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti modificanti la malattia); la terapia sostitutiva (p. es., tiroxina per l'ipotiroidismo, insulina per il diabete o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune
• Pazienti con malattie o condizioni concomitanti che li renderebbero inappropriati per la partecipazione allo studio o qualsiasi grave disturbo medico che interferirebbe con la sicurezza dei pazienti
• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni con le seguenti eccezioni: a) Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento b). Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento c). Carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento d). Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata al momento dell'arruolamento
• Pazienti con infezione attiva e che richiedono antibiotici per via endovenosa (IV) o orale

• Evidenza di soppressione immunitaria come segue:

  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
  • Leucemia o linfoma noti
  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Infezione opportunistica concomitante
  • Ricevere una terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) incluse dosi orali di steroidi > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Infezione nota da epatite B o C
  • Immunodeficienza cellulare e/o umorale congenita o acquisita
  • Altri segni o sintomi di soppressione del sistema immunitario
• Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicanze di infezioni da herpes simplex virus (HSV)-1 (ad es. encefalite erpetica o cheratite)
• Attualmente incinta o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• - Soggetto di sesso femminile in età fertile che non è disposto a utilizzare uno o più metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec; (donne non potenzialmente fertili: post-menopausa [età > 55 anni con cessazione delle mestruazioni > 12 mesi o < 55 anni ma non mestruazioni spontanee da almeno 2 anni o < 55 anni e mestruazioni spontanee nell'ultimo anno 1, ma attualmente amenorroico (p. es., spontaneo o secondario a isterectomia) e con livelli postmenopausali di gonadotropina (livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante > 40 UI/L) o livelli di estradiolo postmenopausale (< 5 ng/dL) o secondo la definizione di "postmenopausale" gamma" per il laboratorio coinvolto] o che hanno subito un intervento di isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale)
• Soggetti sessualmente attivi e i loro partner non disposti a utilizzare il preservativo in lattice maschile o femminile per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dal trattamento con talimogene laherparepvec
• Attualmente iscritto a un altro studio clinico per farmaci, procedure o dispositivi sperimentali (esclusi gli studi terapeutici non oncologici) o ricevimento di un agente o dispositivo sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Richiede un trattamento intermittente o cronico con farmaci antierpetici, ad eccezione degli agenti topici
• Pazienti noti per essere sensibili a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante il trattamento con talimogene laherparepvec
• Uso cronico di farmaci steroidei per via orale o sistemica a una dose > 10 mg/die di prednisone o equivalente (steroidi con basso assorbimento sistemico [ad es. triamcinolone esacetonide] iniettati nello spazio articolare sono consentiti)
• Precedente terapia con vaccino antitumorale o ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Soggetti che non sono disposti a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a individui che sono a rischio più elevato di complicanze indotte da HSV-1 come individui immunosoppressi, individui noti per avere l'infezione da HIV, donne incinte o bambini di età inferiore a 3 mesi, durante il trattamento con talimogene laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec
• Precedente trattamento immunosoppressivo, chemioterapia, radioterapia (in cui il campo comprendeva un sito di iniezione pianificato), terapia antitumorale biologica (anticorpi monoclonali) o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o non ha recuperato al grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 1 o migliore da evento avverso dovuto a terapia antitumorale somministrata più di 28 giorni prima dell'arruolamento
• Precedente radioterapia in cui il campo non si sovrappone ai siti di iniezione o alla terapia mirata non immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento o non è tornato al grado CTCAE 1 o migliore dall'evento avverso dovuto alla terapia antitumorale somministrata più di 14 giorni prima dell'arruolamento
• Pazienti con malattia cutanea estesa, definita come area totale di coinvolgimento cutaneo/lesioni che comprende > 10% della superficie corporea; È escluso il coinvolgimento cutaneo comprendente > 5% della parete toracica anteriore superiore o > 5% della parte posteriore superiore della schiena