Un ensayo clínico de buparlisib e ibrutinib en linfoma

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene ≥ 18 años de edad al momento de firmar el Consentimiento Informado
• El paciente puede y está dispuesto a cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

• El paciente tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de células del manto R/R, linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes

  • Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes recibieron al menos 1 régimen anterior y recibieron, rechazaron o no son elegibles para un trasplante de células madre autólogo o alogénico.
  • Los pacientes con linfoma folicular han recibido al menos 2 líneas de terapia.
  • Los pacientes con linfoma de células del manto han recibido al menos 1 línea de terapia
  • Los receptores de trasplantes alogénicos de células madre deben tener más de 6 meses después del trasplante, no estar en inmunosupresión para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped durante más de 3 meses y sin enfermedad activa de injerto contra huésped son elegibles
  • Los receptores de trasplante autólogo de células madre deben tener una recuperación adecuada de la médula ósea y una transfusión independiente
  • Se permiten histologías transformadas
• El paciente tiene al menos una lesión medible (≥ 2 cm) según la Clasificación de Lugano
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos al:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, independiente del apoyo del factor de crecimiento, a menos que haya afectación de la médula ósea durante 14 días
  • Plaquetas ≥100 x 109/L, o ≥50 x 10^9/L si hay afectación de la médula ósea e independiente del soporte transfusional durante 14 días en cualquier situación
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (sin transfusión de glóbulos rojos en los últimos 14 días)
  • Hgb >/= 8,0 g/dl para pacientes con enfermedad asociada a anemia
  • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1.5
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina ≥ 25 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault o una recolección de orina de 24 horas
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ ULN (o ≤ 3 x ULN si el hígado está afectado por la enfermedad)
  • Bilirrubina sérica total ≤ LSN (o ≤ 1,5 x LSN si se documenta afectación hepática; o bilirrubina total ≤ 3 x LSN con bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado
  • FEVI ≥ 50%
  • Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 120 mg/dL o ≤ 6,7 mmol/L
  • Hemoglobina A1c ≤ 9%
  • Potasio y calcio (corregido por albúmina), dentro de los límites normales para la institución, o ≤ Grado 1 si el investigador no los considera clínicamente significativos

• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para los sujetos que participan en el ensayo clínico. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio.

  ° Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• El paciente es capaz de tragar y retener medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes tratados previamente con ibrutinib o inhibidor de PI3K
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• El paciente no se ha recuperado al Grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa.
• El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación
• El paciente ha tenido una cirugía mayor o una herida que no se ha curado por completo dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes
• El paciente tiene evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)
• El paciente tiene enfermedad activa o antecedentes del sistema nervioso central (SNC) o afectación meníngea.
• El paciente tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal ≤ 6 meses desde el inicio de los medicamentos del estudio.
• El paciente tiene una puntuación ≥ 12 en el cuestionario PHQ-9, selecciona una respuesta de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 sobre la posibilidad de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ -9), puntuación ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7.
• El paciente tiene ≥ CTCAE grado 3 de ansiedad. El paciente tiene un historial médicamente documentado o un episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a otros)
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• El paciente tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la New York Heart Association Functional Clasificación. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), angina de pecho inestable, pericarditis sintomática, QTcF > 480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF)
• El paciente tiene una neoplasia maligna activa concurrente. Son elegibles las neoplasias malignas tratadas con intención curativa con una esperanza de vida esperada ≥ 5 años o un riesgo de esperanza de vida no competitivo (es decir, carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de mama en estadio inicial, cáncer de próstata tratado o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante >/= 3 años).
• Paciente con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier infección sistémica activa no controlada.
• El paciente tiene hepatitis viral aguda (típicamente definida por niveles elevados de AST/ALT) o antecedentes de infección crónica o activa por VHB o VHC. La infección por VHB se define como tener HBsAg y/o HBcAb positivo en la prueba HBsAg y/o HBcAb positivo en la prueba de niveles detectables de ADN del VHB. La infección por VHC se define como niveles detectables de ARN del VHC.
• El paciente está recibiendo tratamiento creciente o crónico (> 5 días) con corticoides u otro agente inmunosupresor. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas; p.ej. con premedicación estándar para taxanos; aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares); los pacientes que requieren terapia crónica con esteroides no pueden tomar más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente.
• El paciente requiere tratamiento con inhibidores e inductores fuertes o moderados del citocromo P450 (CYP) 3A4, o medicamentos que se sabe que inducen Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio.
• Pacientes con diátesis hemorrágica conocida (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro antagonista de la vitamina K. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux. Consulte la Sección 9.5 para la medicación concomitante
• Pacientes con cirrosis hepática Child Pugh Clase B o C
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas ≤ 4 semanas desde el inicio de los medicamentos del estudio.
• Pacientes con cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción del metabolismo de los fármacos del estudio o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.