Eine klinische Studie zu Buparlisib und Ibrutinib bei Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt
• Der Patient ist in der Lage und willens, den Zeitplan für Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten

• Der Patient hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines R/R-Mantelzell-Lymphoms, eines follikulären Lymphoms oder eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms

  • Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom haben mindestens 1 vorherige Behandlung erhalten und eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation erhalten, abgelehnt oder sind nicht geeignet für diese.
  • Patienten mit follikulärem Lymphom haben mindestens 2 Therapielinien erhalten.
  • Mantelzell-Lymphom-Patienten haben mindestens 1 Therapielinie erhalten
  • Empfänger von allogenen Stammzelltransplantaten, die älter als 6 Monate nach der Transplantation sind, für mehr als 3 Monate keine Immunsuppression zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion erhalten und keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion haben, sind teilnahmeberechtigt
  • Empfänger von autologen Stammzelltransplantaten müssen über eine ausreichende Knochenmarkregeneration verfügen und unabhängig von Transfusionen sein
  • Transformierte Histologien sind erlaubt
• Der Patient hat mindestens eine messbare Läsion (≥ 2 cm) gemäß der Lugano-Klassifikation
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung, es sei denn mit Knochenmarkbeteiligung für 14 Tage
  • Thrombozyten ≥100 x 109/l oder ≥50 x 10^9/l bei Knochenmarkbeteiligung und unabhängig von Transfusionsunterstützung für 14 Tage in beiden Situationen
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (keine Erythrozytentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage)
  • Hgb >/= 8,0 g/dl für Patienten mit Anämie-assoziierter Erkrankung
  • International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 25 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung oder eine 24-Stunden-Urinsammlung
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ ULN (oder ≤ 3 x ULN, wenn die Leber an der Erkrankung beteiligt ist
  • Gesamt-Serumbilirubin ≤ ULN (oder ≤ 1,5 x ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung; oder Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom
  • LVEF ≥ 50 %
  • Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dL oder ≤ 6,7 mmol/L
  • Hämoglobin A1c ≤ 9 %
  • Kalium und Calcium (korrigiert um Albumin) innerhalb der normalen Grenzen der Einrichtung oder ≤ Grad 1, wenn der Prüfarzt dies als klinisch nicht signifikant beurteilt

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie keinen Samen zu spenden.

  ° Für Frauen gelten diese Einschränkungen 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit Ibrutinib oder einem PI3K-Inhibitor behandelt wurden
• Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
• Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt.
• Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel
• Der Patient hatte eine größere Operation oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation nicht vollständig verheilt war.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Der Patient hat Hinweise auf eine aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)
• Der Patient hat eine aktive oder in der Vorgeschichte aufgetretene Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder eine meningeale Beteiligung.
• Der Patient hat einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte ≤ 6 Monate nach Beginn der Studienmedikation.
• Der Patient hat eine Punktzahl ≥ 12 auf dem PHQ-9-Fragebogen, wählt eine Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 auf dem PHQ-9-Fragebogen zum Potenzial für Selbstmordgedanken oder -gedanken (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ -9), Punktzahl ≥ 15 auf der GAD-7-Stimmungsskala.
• Patient hat Angstzustände ≥ CTCAE-Grad 3 Gefahr, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen)
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Der Patient hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Einstufung. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), instabile Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, QTcF > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
• Der Patient hat gleichzeitig eine aktive Malignität. Mit kurativer Absicht behandelte Malignome mit einer erwarteten Lebenserwartung von ≥ 5 Jahren oder einem nicht konkurrierenden Lebenserwartungsrisiko sind förderfähig (d. h. angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatöser Hautkrebs, Brustkrebs im Frühstadium, behandelter Prostatakrebs oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit >/= 3 Jahren krankheitsfrei ist).
• Patient mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion.
• Der Patient hat eine akute Virushepatitis (typischerweise definiert durch erhöhte AST/ALT) oder eine Vorgeschichte einer chronischen oder aktiven HBV- oder HCV-Infektion. Eine HBV-Infektion ist definiert als HBsAg- und/oder HBcAb-positiver HBsAg- und/oder HBcAb-positiver Test mit nachweisbaren HBV-DNA-Spiegeln. Eine HCV-Infektion ist definiert als nachweisbare HCV-RNA-Spiegel.
• Der Patient erhält derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 5 Tage) mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen; z.B. mit Standardprämedikation für Taxane; topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär); Patienten, die eine Dauertherapie mit Steroiden benötigen, dürfen täglich nicht mehr als 10 mg Prednison oder ein Äquivalent einnehmen.
• Der Patient benötigt eine Behandlung mit starken oder mäßigen Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Inhibitoren und -Induktoren oder Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden
• Patienten mit bekannter Blutungsdiathese (z. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder einen anderen Vitamin-K-Antagonisten. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt. Siehe Abschnitt 9.5 für Begleitmedikation
• Patienten mit Leberzirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder C
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen ≤ 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation.
• Patienten mit einer lebensbedrohlichen Krankheit, einem medizinischen Zustand oder einer Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption des Metabolismus von Studienmedikamenten beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten.