Una sperimentazione clinica di Buparlisib e Ibrutinib nel linfoma

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato
• - Il paziente è in grado e disposto ad aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

• Il paziente ha una diagnosi istologicamente confermata di linfoma mantellare R/R, linfoma follicolare o linfoma diffuso a grandi cellule B

  • I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B hanno ricevuto almeno 1 precedente regime e hanno ricevuto, rifiutato o non sono idonei per il trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.
  • I pazienti con linfoma follicolare hanno ricevuto almeno 2 linee di terapia.
  • I pazienti con linfoma mantellare hanno ricevuto almeno 1 linea di terapia
  • Sono ammissibili i destinatari di trapianto di cellule staminali allogeniche da più di 6 mesi dopo il trapianto, non sottoposti a immunosoppressione per la prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite per> 3 mesi e senza malattia del trapianto contro l'ospite attiva
  • I riceventi di trapianto di cellule staminali autologhe devono avere un adeguato recupero del midollo osseo e trasfusioni indipendenti
  • Sono ammesse istologie trasformate
• Il paziente ha almeno una lesione misurabile (≥ 2 cm) secondo la classificazione di Lugano
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

• Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi mediante:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L , indipendente dal supporto del fattore di crescita a meno che non sia coinvolto il midollo osseo per 14 giorni
  • Piastrine ≥100 x 109/L, o ≥50 x 10^9/L se coinvolgimento del midollo osseo e indipendenti dal supporto trasfusionale per 14 giorni in entrambe le situazioni
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (nessuna trasfusione di globuli rossi negli ultimi 14 giorni)
  • Hgb >/= 8,0 g/dL per i pazienti con malattia associata all'anemia
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥ 25 mL/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault o una raccolta delle urine delle 24 ore
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ ULN (o ≤3 x ULN se il fegato è coinvolto nella malattia
  • Bilirubina sierica totale ≤ ULN (o ≤ 1,5 x ULN se coinvolgimento epatico documentato; o bilirubina totale ≤ 3 x ULN con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata
  • LVEF ≥ 50%
  • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 120 mg/dL o ≤ 6,7 mmol/L
  • Emoglobina A1c ≤ 9%
  • Potassio e calcio (corretti per l'albumina), entro i limiti normali per l'istituzione, o ≤ Grado 1 se giudicati non clinicamente significativi dallo sperimentatore

• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano alla sperimentazione clinica. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio.

  ° Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su siero (beta-gonadotropina corionica umana) o urina allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali

Criteri di esclusione:

• Pazienti precedentemente trattati con ibrutinib o inibitore PI3K
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Il paziente non è guarito al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica.
• - Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante o una ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dall'inizio dei farmaci in studio.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima
• Il paziente ha evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD)
• Il paziente ha una malattia attiva o pregressa del sistema nervoso centrale (SNC) o interessamento meningeo.
• - Il paziente ha una storia di ictus o emorragia intracranica ≤ 6 mesi dall'inizio dei farmaci in studio.
• Il paziente ha un punteggio ≥ 12 sul questionario PHQ-9, seleziona una risposta di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 sul questionario PHQ-9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ -9), punteggio ≥ 15 sulla scala dell'umore GAD-7.
• Il paziente ha ansia di grado ≥ CTCAE 3 Il paziente ha una storia documentata dal punto di vista medico di episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria, ideazione omicida (ad es. rischio di arrecare danno a se stessi o ad altri)
• - Paziente con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Il paziente presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dalla New York Heart Association Functional Classificazione. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO), angina pectoris instabile, pericardite sintomatica, QTcF > 480 msec sull'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
• Il paziente ha un tumore maligno attivo concomitante. I tumori maligni trattati con intento curativo con un'aspettativa di vita attesa ≥ 5 anni o un rischio di aspettativa di vita non competitivo sono ammissibili (ad es. carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma mammario in stadio iniziale, carcinoma prostatico trattato o qualsiasi altro tumore da cui il paziente sia libero da malattia da >/= 3 anni).
• Pazienti con anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.
• - Il paziente ha un'epatite virale acuta (tipicamente definita da AST/ALT elevati) o una storia di infezione da HBV o HCV cronica o attiva. L'infezione da HBV è definita come presenza di livelli di HBV DNA rilevabili al test HBsAg e/o HBcAb positivi al test HBsAg e/o positivi al test HBcAb. L'infezione da HCV è definita come livelli rilevabili di RNA di HCV.
• Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (> 5 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole; per esempio. con premedicazione standard per i taxani; applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray inalatori (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari); i pazienti che richiedono una terapia cronica con steroidi non possono assumere più di 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.
• Il paziente richiede un trattamento con inibitori forti o moderati del citocromo P450 (CYP) 3A4 e induttori o farmaci noti per indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
• Pazienti con diatesi emorragica nota (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia
• Il paziente è attualmente in trattamento con warfarin o altri antagonisti della vitamina K. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux. Fare riferimento alla Sezione 9.5 per Farmaci concomitanti
• Pazienti con cirrosi epatica di classe B o C di Child Pugh
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati ≤ 4 settimane dall'inizio dei farmaci in studio.
• Pazienti con qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento del metabolismo dei farmaci in studio o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.