Klinická studie buparlisibu a ibrutinibu u lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• V době podpisu informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let
• Pacient je schopen a ochoten dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

• Pacient má histologicky potvrzenou diagnózu lymfomu z R/R plášťových buněk, folikulárního lymfomu nebo difuzního velkobuněčného B lymfomu

  • Pacienti s difuzním velkobuněčným B lymfomem podstoupili alespoň 1 předchozí režim a dostali, odmítli nebo nejsou způsobilí pro autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.
  • Pacienti s folikulárním lymfomem podstoupili alespoň 2 linie terapie.
  • Pacienti s lymfomem z plášťových buněk podstoupili alespoň 1 linii terapie
  • Vhodné jsou příjemci alogenních transplantátů kmenových buněk starší než 6 měsíců po transplantaci, kteří nemají imunosupresi pro prevenci reakce štěpu proti hostiteli po dobu > 3 měsíců a bez aktivní reakce štěpu proti hostiteli
  • Příjemci autologního transplantátu kmenových buněk musí mít dostatečnou regeneraci kostní dřeně a nezávislou na transfuzi
  • Transformované histologie jsou povoleny
• Pacient má alespoň jednu měřitelnou lézi (≥ 2 cm) podle Luganovy klasifikace
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l, nezávisle na podpoře růstového faktoru, pokud není postižena kostní dřeň po dobu 14 dnů
  • Krevní destičky ≥100 x 109/l nebo ≥50 x 10^9/l při postižení kostní dřeně a nezávisle na podpoře transfuzí po dobu 14 dnů v obou situacích
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (žádná transfuze červených krvinek během posledních 14 dnů)
  • Hgb >/= 8,0 g/dl pro pacienty s onemocněním spojeným s anémií
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 25 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí nebo 24hodinovým sběrem moči
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ ULN (nebo ≤3 x ULN, pokud jsou játra postižena onemocněním
  • Celkový sérový bilirubin ≤ ULN (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud je prokázáno postižení jater; nebo celkový bilirubin ≤ 3 x ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem
  • LVEF ≥ 50 %
  • Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 120 mg/dl nebo ≤ 6,7 mmol/L
  • Hemoglobin A1c ≤ 9 %
  • Draslík a vápník (upravené na albumin), v rámci normálních limitů pro instituci nebo ≤ 1. stupeň, pokud je zkoušející neposoudil jako klinicky významné

• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinického hodnocení. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma.

  ° Pro ženy platí tato omezení 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
• Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti dříve léčení ibrutinibem nebo inhibitorem PI3K
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Pacient se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (s výjimkou alopecie) z vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby.
• Pacient současně užívá jiné schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo
• Pacient prodělal velký chirurgický zákrok nebo ránu, která se plně nezhojila do 4 týdnů od zahájení studie.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 2 týdny
• Pacient má známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Pacient má aktivní nebo v anamnéze onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nebo meningeální postižení.
• Pacient měl v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení ≤ 6 měsíců od zahájení studie.
• Pacient má skóre ≥ 12 v dotazníku PHQ-9, vybere odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ -9), skóre ≥ 15 na stupnici nálady GAD-7.
• Pacient má úzkost ≥ CTCAE stupně 3 Pacient má lékařsky zdokumentovanou anamnézu nebo aktivní depresivní epizodu, bipolární poruchu (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchu, schizofrenii, v anamnéze sebevražedný pokus nebo sebevražedné myšlenky, vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným)
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (středně těžké) nebo třídy 4 (těžké) podle definice New York Heart Association Functional Klasifikace. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním nebo echokardiogramem (ECHO), nestabilní angina pectoris, symptomatická perikarditida, QTcF > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF) <50 %
• Pacient má současně aktivní malignitu. Zhoubné nádory léčené s léčebným záměrem s očekávanou délkou života ≥ 5 let nebo s nekonkurujícím rizikem očekávané délky života jsou způsobilé (tj. adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom, nemelanomatózní rakovina kůže, rakovina prsu v časném stadiu, léčená rakovina prostaty nebo jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu >/= 3 let).
• Pacient se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakoukoli nekontrolovanou aktivní systémovou infekcí.
• Pacient má akutní virovou hepatitidu (typicky definovanou zvýšenou hladinou AST/ALT) nebo má v anamnéze chronickou nebo aktivní infekci HBV nebo HCV. Infekce HBV je definována jako přítomnost HBsAg a/nebo HBcAb pozitivního testu HBsAg a/nebo HBcAb pozitivního testu detekovatelných hladin HBV DNA. HCV infekce je definována jako detekovatelné hladiny HCV RNA.
• Pacient v současné době dostává zvyšující se nebo chronickou léčbu (> 5 dnů) kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky; např. se standardní premedikací pro taxany; topické aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární); pacienti vyžadující chronickou léčbu steroidy nesmí užívat více než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
• Pacient vyžaduje léčbu silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 a induktory nebo léky, o kterých je známo, že vyvolávají torsades de pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Pacienti se známou krvácivou diatézou (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiného antagonistu vitaminu K. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem. Souběžná léčba viz část 9.5
• Pacienti s Child-Pughovou cirhózou jater třídy B nebo C
• Očkováno živými atenuovanými vakcínami ≤ 4 týdny od zahájení studie léčiv.
• Pacienti s jakýmkoli život ohrožujícím onemocněním, zdravotním stavem nebo dysfunkcí orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci metabolismu studovaných léčiv nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.