Pembrolizumab en pacientes con mesotelioma pleural maligno avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener mesotelioma pleural maligno confirmado histológicamente. Los pacientes deben ser elegibles para recibir quimioterapia estándar con pemetrexed y cisplatino y no tener contraindicaciones para la quimioterapia estándar.
• Los pacientes deben tener una enfermedad avanzada y/o metastásica irresecable, incurable con las terapias estándar.
• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque tumoral celular de su tumor primario o metastásico y dar su consentimiento para liberar el bloque o los portaobjetos cortados recientemente para los análisis correlativos (consulte la Sección 11.0) y el centro o el patólogo deben haber aceptado el envío de las muestras. .

• Presencia de enfermedad documentada radiológicamente. Al menos un sitio de la enfermedad debe ser medible unidimensionalmente de la siguiente manera:

  • Tomografía computarizada (con espesor de corte de ≤ 5 mm): ≥ 10 mm --> diámetro más largo
  • Examen físico (usando calibradores): ≥ 10 mm
  • Ganglios por TAC ≥ 15 mm --> medidos en eje corto
• Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 21 días anteriores al registro (excepción: dentro de los 28 días si es negativo).
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.

Terapia previa

Quimioterapia citotóxica:

• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa para ninguna etapa de enfermedad avanzada/metastásica.
• Los pacientes que recibieron quimioterapia sistémica (neo)adyuvante previa basada en cisplatino deben haber recibido la última dosis de quimioterapia al menos 12 meses antes del registro. Comuníquese con CCTG ANTES de la aleatorización de dichos pacientes.

Otra terapia contra el cáncer:

• Es posible que los pacientes no hayan recibido terapia de molécula pequeña dirigida, inmunoterapias y terapias virales, terapias biológicas e inhibidores de la angiogénesis para la enfermedad avanzada/metastásica, o cualquier inmunoterapia previa para cualquier etapa de la enfermedad.

Radiación:

• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa, pero NO en el tórax, a menos que se haya demostrado y confirmado una clara progresión de la enfermedad con CCTG. Debe haber transcurrido un mínimo de 28 días entre el final de la radioterapia y el registro en el estudio. La radiación debe haber afectado <30 % de la médula ósea funcional y debe haber una enfermedad medible fuera del área previamente irradiada (los pacientes cuyo único sitio de enfermedad (por ejemplo, la corteza pleural) se encuentra en un área previamente irradiada no son elegibles A MENOS QUE haya evidencia de progresión, o se han documentado nuevas lesiones, en el campo irradiado). Comuníquese con CCTG ANTES de la aleatorización si el paciente ha recibido radiación torácica previa. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes del registro.

Cirugía Previa:

• Se permite una cirugía mayor previa siempre que haya sido al menos 28 días antes del registro del paciente y que se haya producido la cicatrización de la herida.

• Requisitos de laboratorio:

  • Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad)
  • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina sérica < 1,25 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento, la evaluación de la respuesta y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la aleatorización del paciente.
• Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber aceptado usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los seis meses posteriores a la interrupción.
• El paciente debe ser capaz (es decir, suficientemente fluido) y dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida.

Criterio de exclusión:

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (en dosis de más de 10 mg de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera y cualquier dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) o antecedentes de trasplante alogénico. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• No debe haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• Pacientes con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Pacientes que han experimentado afecciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o tienen disfunción cardíaca sintomática, incluidas arritmias ventriculares cardíacas que requieren medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado) o que han tenido angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los últimos año. Los pacientes con antecedentes cardíacos significativos, esto incluye hipertensión, incluso si está controlada, deben tener una FEVI ≥ 50%.
• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas a menos que se hayan sometido a una terapia curativa (es decir, resección, radiación, etc.) y no requieren terapia contra el cáncer concurrente.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab o cualquiera de los otros agentes de quimioterapia.
• Tratamiento concurrente con otros medicamentos en investigación o terapia contra el cáncer.

• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo, incluidos, entre otros:

  • Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Infección activa que requiere terapia sistémica; (incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B activa, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [nota: no se requieren pruebas en pacientes asintomáticos] o tuberculosis).
  • Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
  • Cualquier otra condición médica que pueda agravarse con el tratamiento.
  • Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza.
• Pacientes con evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
• Pacientes con dolor tumoral severo/incontrolable que requiere radiación antes de comenzar la terapia sistémica.
• Mujeres embarazadas o lactantes. (N.B.: todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro).