Pembrolizumabe em pacientes com mesotelioma pleural maligno avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter mesotelioma pleural maligno confirmado histologicamente. Os pacientes devem ser elegíveis para receber quimioterapia padrão com pemetrexede e cisplatina e não ter contraindicações para a quimioterapia padrão.
• Os pacientes devem ter doença avançada e/ou metastática irressecável, incurável por terapias padrão.
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tumor celular de seu tumor primário ou metastático disponível e consentir em liberar o bloco/lâminas recentemente cortadas para análises correlativas (consulte a Seção 11.0) e o centro/patologista deve ter concordado com o envio da(s) amostra(s) .

• Presença de doença documentada radiologicamente. Pelo menos um local da doença deve ser mensurável unidimensionalmente, como segue:

  • Tomografia computadorizada (com espessura de corte ≤ 5 mm): ≥ 10 mm --> maior diâmetro
  • Exame físico (com paquímetro): ≥ 10 mm
  • Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm --> medidos no eixo curto
• Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 21 dias antes do registro (exceção: até 28 dias se negativo).
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.

Terapia Anterior

Quimioterapia Citotóxica:

• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia anterior para qualquer estágio da doença avançada/metastática.
• Os pacientes que receberam quimioterapia sistêmica anterior (neo)adjuvante à base de cisplatina devem ter recebido a última dose de quimioterapia pelo menos 12 meses antes do registro. Entre em contato com o CCTG ANTES da randomização para esses pacientes.

Outra terapia anti-câncer:

• Os pacientes podem não ter recebido terapia de moléculas pequenas direcionadas, imunoterapias e terapias virais, terapias biológicas e inibidores de angiogênese para doença avançada/metastática ou qualquer imunoterapia anterior para qualquer estágio da doença.

Radiação:

• Os pacientes podem ter feito radioterapia prévia, mas NÃO no tórax, a menos que a progressão clara da doença tenha sido demonstrada e confirmada com CCTG. Deve ter transcorrido um mínimo de 28 dias entre o término da radioterapia e o registro no estudo. A radiação deve ter envolvido < 30% da medula óssea funcional e deve haver doença mensurável fora da área previamente irradiada (pacientes cujo único local da doença (por exemplo, casca pleural) está em uma área previamente irradiada são inelegíveis A MENOS QUE haja evidência de progressão, ou novas lesões foram documentadas, no campo irradiado). Entre em contato com o CCTG ANTES da randomização se o paciente tiver recebido radiação torácica anteriormente. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos tóxicos agudos da radiação antes do registro.

Cirurgia anterior:

• Cirurgia de grande porte anterior é permitida desde que tenha ocorrido pelo menos 28 dias antes do registro do paciente e que a ferida tenha cicatrizado.

• Requisitos do laboratório:

  • Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)
  • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina sérica < 1,25 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento, avaliação de resposta e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a randomização do paciente.
• Mulheres/homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por seis meses após a descontinuação.
• O paciente deve ser capaz (ou seja, suficientemente fluentes) e dispostos a preencher os questionários de qualidade de vida.

Critério de exclusão:

• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (em doses superiores a 10 mg de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira e de qualquer dose do tratamento experimental.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras) ou história de transplante alogênico. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Não deve ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou disfunção cardíaca sintomática, incluindo arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau) ou que tiveram angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio no período anterior ano. Pacientes com história cardíaca significativa, incluindo hipertensão, mesmo que controlada, devem apresentar FEVE ≥ 50%.
• Pacientes com história de outras doenças malignas, a menos que tenham sido submetidos a terapia curativa (ou seja, ressecção, radiação, etc) e não requerem terapia anticancerígena concomitante.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe ou a qualquer um dos outros agentes quimioterápicos.
• Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação ou terapia anticancerígena.

• Pacientes com doença grave ou condição médica que não permitiria que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo, incluindo, entre outros:

  • História de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo que prejudique a capacidade de obter consentimento ou limite a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Infecção ativa requerendo terapia sistêmica; (incluindo qualquer paciente com hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) [nota: o teste em pacientes assintomáticos não é necessário] ou tuberculose).
  • História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
  • Quaisquer outras condições médicas que possam ser agravadas pelo tratamento.
  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Pacientes com evidência de doença pulmonar intersticial.
• Pacientes com dor tumoral grave/incontrolável que requer radiação antes de iniciar a terapia sistêmica.
• Mulheres grávidas ou lactantes. (N.B.: Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo nas 72 horas anteriores ao registo).