Pembrolizumab después de la radioterapia en el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de mesotelioma pleural maligno, con diagnóstico histológico de la pleura o estaciones de ganglios linfáticos relevantes, incluidos los ganglios linfáticos mediastínicos, hiliares o supraclaviculares.
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener enfermedad medible o no medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1; sin embargo, tenga en cuenta que los pacientes de la Cohorte 1 que se hayan sometido a una resección R0 serán elegibles para el ensayo
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1500 /mcL (dentro de los 10 a 15 días del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000 /mcL (dentro de los 10-15 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación) (dentro de los 10-15 días del inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (dentro de los 10-15 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN o bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de los 10-15 días del inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) =< 2,5 X ULN o =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (dentro de los 10-15 días del inicio del tratamiento )
• Albúmina >= 2,5 mg/dL (dentro de los 10-15 días del inicio del tratamiento)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 10-15 días de inicio del tratamiento)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 10 a 15 días del inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• COHORTE 1 (PACIENTES QUE RECIBEN RADIOTERAPIA HEMITÓRACICA)
• Los pacientes no deben tener evidencia de enfermedad metastásica por tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC); la afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos es aceptable
• Los pacientes habrán recibido al menos 2 ciclos de quimioterapia de inducción con pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) >= 30 % del posoperatorio predicho (ppoFEV1, como si el paciente se sometiera a una neumonectomía)
• Capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) > 35 % previsto
• El oncólogo radioterápico tratante debe evaluar a los pacientes para que sean candidatos adecuados para la radioterapia hemitóraca; si el paciente se somete a pleurectomía/decorticación, debe iniciar radioterapia hemitóraca dentro de los 4 meses posteriores a la fecha de la cirugía; los pacientes que no cumplan con las restricciones de dosis descritas a continuación serán eliminados del estudio antes de la radioterapia
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA COHORTE 2
• El oncólogo radioterápico tratante debe evaluar a los pacientes para que sean candidatos adecuados para la radioterapia; los pacientes que no cumplan con las restricciones de dosis descritas a continuación serán eliminados del estudio antes de la radioterapia
• Se permite cualquier número previo de terapias previas, incluida la inmunoterapia previa.
• El paciente debe tener un tratamiento previo con un régimen de platino más pemetrexed

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia; tenga en cuenta que los pacientes no deben recibir esteroides durante la administración de pembrolizumab
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio y que no se ha recuperado adecuadamente de este tratamiento (=< toxicidad de grado 2 en el momento de la inscripción)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; los pacientes con un cáncer en estadio I-III que se haya curado hace más de dos años no están excluidos del estudio
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  • Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA COHORTE 1
• Pacientes sometidos a una neumonectomía extrapleural (EPP); las cirugías de preservación pulmonar, como la pleurectomía/decorticación, son aceptables
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA COHORTE 2
• Pacientes en los que se planifique radioterapia hemitórcica
• Pacientes que han recibido EPP para mesotelioma
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LAS COHORTES 1 Y 2
• Pacientes con síndromes hereditarios asociados con hipersensibilidad a la radiación ionizante, específicamente pacientes con antecedentes conocidos de ataxia-telengiectasia, síndrome de rotura de Nijmegen