Nal-IRI con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina o gemcitabina más cisplatino en el cáncer de vías biliares avanzado (NIFE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito incl. participación en investigación traslacional y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
2. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
3. Adenocarcinoma del tracto biliar intrahepático o extrahepático confirmado histológicamente, no resecable, localmente avanzado o metastásico
4. Se deben observar las pautas de estadificación específicas del protocolo y la junta local de tumores debe confirmar la irresecabilidad.
5. Enfermedad medible o evaluable según RECIST 1.1
6. Estado funcional ECOG 0-1
7. Esperanza de vida de más de 3 meses.
8. Si corresponde, obstrucción del tracto biliar tratada adecuadamente antes del ingreso al estudio con una concentración de bilirrubina total ≤ 2 x ULN

9. Recuento sanguíneo, enzimas hepáticas y función renal adecuados:

   • Recuento de glóbulos blancos ≥ 3,5 x 10^6/mL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm3)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x límite superior institucional de la normalidad
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN y una tasa de filtración glomerular calculada ≥ 30 ml por minuto
10. Los pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica deben tener un INR < 1,5 ULN y un PTT < 1,5 ULN dentro de los 7 días previos a la aleatorización. Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes siempre que el INR o el PTT estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos tres semanas en el momento de la aleatorización.
11. Sin quimioterapia paliativa previa para el cáncer de vías biliares
12. Sin tratamiento adyuvante en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Infección activa no controlada, enfermedades infecciosas crónicas, síndromes de inmunodeficiencia
2. Trastornos hematológicos premalignos, p. síndrome mielodisplásico
3. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incl. infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
4. Neoplasia maligna anterior (> 5 años) o concurrente (que no sea cáncer del tracto biliar) que progresa o requiere tratamiento activo. Las excepciones son: cáncer de células basales de la piel, cáncer preinvasivo del cuello uterino, carcinoma de próstata T1a o T1b o tumor superficial de la vejiga [Ta, Tis y T1].
5. Enfermedad pulmonar preexistente

6. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el SNC

   Las excepciones son: Sujetos que hayan completado la terapia local y que cumplan con los dos criterios siguientes:

   1. son asintomáticos y
   2. no tienen necesidad de esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. La detección con imágenes del SNC (CT o MRI) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC
7. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los componentes de los productos.
8. Trasplante alogénico que requiere terapia inmunosupresora u otra terapia inmunosupresora importante
9. Heridas severas que no cicatrizan, úlceras o fracciones óseas
10. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
11. Procedimientos quirúrgicos mayores, excepto biopsia abierta, ni lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio, excepto cirugía de colocación de una vía intravenosa central para la administración de quimioterapia.
12. Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
13. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año). [Los métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesario intrauterino (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja]. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (β-HCG en suero) en la selección.
14. Síndrome de Gilbert-Meulengracht conocido
15. Hipoacusia crónica conocida, tinnitus o vértigo
16. Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
17. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 semividas de un medicamento de prueba utilizado anteriormente, lo que sea de mayor duración.
18. Inscripción previa o aleatorización en el presente estudio (no incluye el fracaso de la detección).
19. Cualquier otra quimioterapia al comienzo del estudio
20. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
21. Paciente que puede depender del patrocinador, del centro o del investigador
22. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades.
23. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos.