Nal-IRI com 5-fluorouracil (5-FU) e leucovorina ou gencitabina mais cisplatina em câncer avançado do trato biliar (NIFE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito incl. participação em pesquisa translacional e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Adenocarcinoma histologicamente confirmado, não ressecável, localmente avançado ou metastático do trato biliar intra-hepático ou extra-hepático
4. As diretrizes de estadiamento específicas do protocolo devem ser observadas e a não ressecabilidade deve ser confirmada pelo conselho de tumor local
5. Doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST 1.1
6. Status de desempenho ECOG 0-1
7. Expectativa de vida de mais de 3 meses
8. Se aplicável, obstrução do trato biliar adequadamente tratada antes da entrada no estudo com concentração total de bilirrubina ≤ 2 x LSN

9. Hemograma adequado, enzimas hepáticas e função renal:

   • Contagem de glóbulos brancos ≥ 3,5 x 10^6/mL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm3)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x limite superior institucional do normal
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN e uma taxa de filtração glomerular calculada ≥ 30 mL por minuto
10. Os pacientes que não receberam anticoagulação terapêutica devem apresentar INR < 1,5 LSN e PTT < 1,5 LSN nos 7 dias anteriores à randomização. O uso de anticoagulantes em dose plena é permitido desde que o INR ou PTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com a norma médica da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes há pelo menos três semanas no momento da randomização
11. Sem quimioterapia paliativa anterior para câncer do trato biliar
12. Nenhum tratamento adjuvante dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
13. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Infecção ativa descontrolada, doenças infecciosas crônicas, síndromes de imunodeficiência
2. Distúrbios hematológicos pré-malignos, por ex. síndrome mielodisplásica
3. Doença cardiovascular clinicamente significativa (incl. infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) dentro de 6 meses antes da inscrição
4. Malignidade anterior (> 5 anos) ou concomitante (exceto câncer do trato biliar) que progride ou requer tratamento ativo. As exceções são: câncer basocelular da pele, câncer pré-invasivo do colo do útero, carcinoma de próstata T1a ou T1b ou tumor superficial da bexiga [Ta, Tis e T1].
5. Doença pulmonar pré-existente

6. História ou evidência clínica de metástases no SNC

   As exceções são: Indivíduos que concluíram a terapia local e que atendem a ambos os critérios a seguir:

   1. são assintomáticos e
   2. não têm necessidade de esteróides 6 semanas antes do início do tratamento do estudo. A triagem com imagem do SNC (TC ou RM) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases do SNC
7. Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos constituintes dos produtos
8. Transplante alogênico que requer terapia imunossupressora ou outra terapia imunossupressora importante
9. Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou frações ósseas
10. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
11. Procedimentos cirúrgicos de grande porte, exceto biópsia aberta, nem lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte durante o estudo, exceto para cirurgia de colocação de linha intravenosa central para administração de quimioterapia.
12. Medicação conhecida por interferir com qualquer um dos agentes aplicados no estudo.
13. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano). [Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são: implantes, contraceptivos injetáveis, contraceptivos orais combinados, pessário intra-uterino (somente dispositivos hormonais), abstinência sexual ou vasectomia do parceiro]. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (β-HCG sérico) na triagem.
14. Síndrome de Gilbert-Meulengracht conhecida
15. Hipoacusia crônica conhecida, zumbido ou vertigem
16. Qualquer condição ou comorbidade que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
17. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias antes da inclusão ou 7 meias-vidas do medicamento experimental usado anteriormente, o que for de maior duração.
18. Inscrição prévia ou randomização no presente estudo (não inclui falha na triagem).
19. Qualquer outra quimioterapia no início do estudo
20. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
21. Paciente que pode ser dependente do patrocinador, centro ou investigador
22. Paciente que tenha sido encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades.
23. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos.