Nal-IRI с 5-фторурацилом (5-FU) и лейковорином или гемцитабином плюс цисплатин при распространенном раке желчевыводящих путей (NIFE)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, в т.ч. участие в трансляционных исследованиях и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
2. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования
3. Гистологически подтвержденная, нерезектабельная, местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома внутрипеченочных или внепеченочных желчных путей
4. Необходимо соблюдать рекомендации по стадированию, специфичные для протокола, а нерезектабельность должна быть подтверждена местным советом по опухолям.
5. Поддающееся измерению или оценке заболевание в соответствии с RECIST 1.1
6. Статус производительности ECOG 0-1
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
8. Если применимо, адекватное лечение обструкции желчевыводящих путей перед включением в исследование с концентрацией общего билирубина ≤ 2 x ULN

9. Адекватный анализ крови, ферменты печени и функция почек:

   • Количество лейкоцитов ≥ 3,5 x 10^6/мл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм3)
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 5 x верхняя граница нормы учреждения
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN и расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 30 мл в минуту
10. Пациенты, не получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны иметь МНО < 1,5 ВГН и ЧТВ < 1,5 ВГН в течение 7 дней до рандомизации. Использование полных доз антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту в учреждении) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее трех недель на момент рандомизации.
11. Отсутствие предшествующей паллиативной химиотерапии рака желчевыводящих путей
12. Отсутствие адъювантной терапии в течение 6 месяцев до включения в исследование
13. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Активная неконтролируемая инфекция, хронические инфекционные заболевания, синдромы иммунодефицита
2. Предраковые гематологические заболевания, например. миелодиспластический синдром
3. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (в т. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия) в течение 6 месяцев до включения в исследование
4. Предшествующее (> 5 лет) или сопутствующее злокачественное новообразование (кроме рака желчевыводящих путей), которое либо прогрессирует, либо требует активного лечения. Исключения составляют: базально-клеточный рак кожи, преинвазивный рак шейки матки, карцинома предстательной железы T1a или T1b или поверхностная опухоль мочевого пузыря [Ta, Tis и T1].
5. Ранее существовавшее заболевание легких

6. Анамнез или клинические признаки метастазов в ЦНС

   Исключениями являются: Субъекты, прошедшие местную терапию и соответствующие обоим из следующих критериев:

   1. протекают бессимптомно и
   2. не нуждаются в стероидах за 6 недель до начала исследуемого лечения. Скрининг с визуализацией ЦНС (КТ или МРТ) требуется только по клиническим показаниям или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС.
7. История гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или любому из компонентов продуктов
8. Аллогенная трансплантация, требующая иммуносупрессивной терапии или другой серьезной иммуносупрессивной терапии
9. Тяжелые незаживающие раны, язвы или фрагменты костей
10. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
11. Серьезные хирургические вмешательства, за исключением открытой биопсии, отсутствие значительного травматического повреждения в течение 28 дней до рандомизации, или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, за исключением операции по установке центрального внутривенного катетера для введения химиотерапии.
12. Лекарства, которые, как известно, взаимодействуют с любым из агентов, применяемых в исследовании.
13. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год). [Приемлемыми методами контрацепции являются: имплантаты, инъекционные контрацептивы, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные пессарии (только гормональные устройства), половое воздержание или вазэктомия партнера]. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сывороточный β-ХГЧ) при скрининге.
14. Известный синдром Жильбера-Мейленграхта
15. Известная хроническая гипоакузия, шум в ушах или головокружение
16. Любое состояние или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
17. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней до включения или 7 периодов полураспада ранее использовавшегося исследуемого препарата, в зависимости от того, какой из этих периодов дольше.
18. Предыдущее зачисление или рандомизация в настоящем исследовании (не включает неудачу скрининга).
19. Любая другая химиотерапия в начале исследования
20. Участие в планировании и/или проведении исследования
21. Пациент, который может зависеть от спонсора, учреждения или исследователя
22. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по распоряжению суда или властей.
23. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов.