Un estudio de cirmtuzumab e ibrutinib en pacientes con neoplasias malignas linfoides de células B

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres mayores de 18 años.
2. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
3. Diagnóstico histológico de CLL/SLL, MCL o MZL (incluidos los subtipos esplénico, ganglionar y extraganglionar) tal como se documenta en los registros médicos (los informes de patología y los portaobjetos o bloques deben estar disponibles para revisión o pruebas adicionales).
4. MCL ha sido tratado previamente y ha recaído o progresado durante la terapia anterior. La CLL/SLL puede haber sido tratada previamente o no haber recibido tratamiento previo, pero ahora requiere terapia. MZL ha sido tratado previamente y ha recaído o progresado durante al menos una terapia previa basada en anti-CD20
5. Un candidato médicamente apropiado para el tratamiento con ibrutinib (según el criterio del investigador clínico).
6. Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con inhibidores de BTK son elegibles, a menos que hayan demostrado resistencia primaria o adquirida a un inhibidor de BTK o hayan experimentado un evento adverso grave o grave atribuido a la terapia con inhibidores de BTK.
7. Presencia de linfadenopatía medible radiográficamente o malignidad linfoide extraganglionar (definida como la presencia de ≥ 1 lesión no irradiada y no biopsiada que mide > 1,5 cm en la dimensión más larga [LD] y ≥ 1,0 cm en la dimensión perpendicular más larga [LPD] como evaluados por tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética nuclear [RMN]).
8. Necesidad médica actual de tratamiento debido a síntomas relacionados con la enfermedad, linfadenopatía, organomegalia, afectación de órganos extraganglionares o enfermedad progresiva.
9. Finalización de toda la terapia previa (incluida cualquier terapia con inhibidores de Bcl-2 o PI3K, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o terapia en investigación) para el tratamiento del cáncer ≥1 semana (o ≥3 semividas del fármaco anterior) antes de la inicio de la terapia de estudio.
10. Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier terapia antitumoral anterior se resolvieron a Grado ≤1 antes del inicio de la terapia del estudio (con la excepción de alopecia o neurotoxicidad [Grado 1 o 2 permitido], o parámetros de laboratorio seleccionados [Grado 1 o Grado 2 permitido con excepciones como se indica a continuación]).

11. Función adecuada de la médula ósea:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Recuento de plaquetas ≥50 × 109/L.
    3. Hemoglobina ≥8,0 g/dl mantenida durante ≥1 semana desde cualquier transfusión previa.

12. Perfil hepático adecuado:

    1. Alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤3 × límite superior normal (LSN).
    2. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) ≤3 × LSN.
    3. Bilirrubina sérica ≤1.5 × ULN a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert.

13. Función renal adecuada:

    1. Depuración de creatinina estimada (eClCR) > 30 ml/minuto (con eClCR que se calculará mediante la fórmula de Cockcroft-Gault [consulte el Apéndice 12.2]), o
    2. Aclaramiento de creatinina medido >30 ml/minuto (evaluado con una recolección de orina de 24 horas).

14. Perfil de coagulación adecuado:

    1. Tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN.
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 ​​× LSN.

15. Serología viral negativa:

    1. Anticuerpo negativo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
    2. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo central de hepatitis B (HBc) negativo o ácido desoxirribonucleico (ADN) de hepatitis B (VHB) indetectable mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa.
    3. Anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) negativo o ARN del VHC negativo por PCR cuantitativa.
16. Para pacientes mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo negativa en orina o suero antes del inicio de la terapia del estudio.
17. Para pacientes mujeres en edad fértil, disposición a usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el comienzo del período de selección hasta ≥3 meses después de la última dosis de cirmtuzumab y ≥1 mes después de la última dosis de ibrutinib, lo que ocurra más tarde. Nota: Se considera que una paciente está en edad fértil a menos que se haya sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral; tiene insuficiencia ovárica médicamente documentada (con niveles séricos de estradiol y hormona estimulante del folículo [FSH] dentro del rango posmenopáusico del laboratorio institucional y una gonadotropina coriónica humana beta [βHCG] sérica u urinaria negativa); o es menopáusica (edad ≥50 años con amenorrea durante ≥6 meses).
18. Para los pacientes varones que pueden engendrar un hijo y mantienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados, la voluntad de utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el inicio del tratamiento del estudio hasta ≥3 meses después de la última dosis de cirmtuzumab y ≥ 3 meses después de la última dosis de ibrutinib, lo que ocurra más tarde y abstenerse de donar esperma desde el inicio de la terapia del estudio hasta ≥3 meses después de la administración de la dosis final de cualquiera de los medicamentos del estudio. Nota: Se considera que un paciente varón puede engendrar un hijo a menos que haya tenido una vasectomía bilateral con aspermia documentada o una orquiectomía bilateral.
19. A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación riesgo-beneficio aceptable al considerar el estado actual de la enfermedad, la afección médica y los posibles beneficios y riesgos de los tratamientos alternativos para el cáncer del paciente.
20. Voluntad y capacidad del paciente para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
21. Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, posibles riesgos e incomodidades, posibles beneficios y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Transformación histológica conocida a un linfoma agresivo (es decir, transformación de Richter).
2. Neoplasia maligna conocida del sistema nervioso central.
3. Presencia de otro cáncer con manifestaciones de la enfermedad o terapia que podría afectar negativamente la seguridad o la longevidad del sujeto, crear la posibilidad de interacciones farmacológicas o comprometer la interpretación de los resultados del estudio.
4. Enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., infarto de miocardio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; angina que requiere terapia; enfermedad vascular periférica sintomática; Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association; o hipertensión no controlada de Grado ≥3 (presión arterial diastólica ≥100 mmHg o presión arterial sistólica ≥160 mmHg) a pesar de la terapia antihipertensiva.
5. Anomalías significativas en el ECG de detección, que incluyen arritmia cardíaca inestable que requiere medicación, fibrilación/aleteo auricular, bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado o bradicardia de grado ≥2.
6. Enfermedad gastrointestinal (p. ej., cirugía de derivación gástrica o intestinal, insuficiencia de enzimas pancreáticas, síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, enfermedad diarreica crónica, obstrucción intestinal) que podría interferir con la absorción del fármaco o con la interpretación de eventos adversos gastrointestinales.
7. Contraindicación para el uso de ibrutinib debido a diátesis hemorrágica.
8. Evidencia de una infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso (incluidas las infecciones de las vías respiratorias superiores) en el momento del inicio de la terapia del estudio. Nota: Los pacientes con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas no están excluidos de la participación.
9. En pacientes con trasplante previo de células progenitoras hematopoyéticas, evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en curso.
10. Embarazo o lactancia.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
12. Trasplante previo de órgano sólido.
13. Terapia previa anti-ROR1 dentro de las 12 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
14. Uso de un inhibidor o inductor moderado o fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de los 7 días previos al comienzo esperado de la terapia con ibrutinib.
15. Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico o de imagen.
16. Cualquier enfermedad, condición médica, disfunción del sistema de órganos o situación social, incluida la enfermedad mental o el abuso de sustancias, que el investigador considere que probablemente interfiera con la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado, afecte negativamente la capacidad del sujeto para cooperar y participar en el estudio, o comprometer la interpretación de los resultados del estudio.