Um estudo de Cirmtuzumabe e Ibrutinibe em pacientes com malignidades linfoides de células B

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com idade ≥18 anos.
2. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
3. Diagnóstico histológico de CLL/SLL, MCL ou MZL (incluindo subtipos esplênico, nodal e extranodal) conforme documentado em registros médicos (relatórios de patologia e lâminas ou blocos devem estar disponíveis para revisão ou testes adicionais).
4. MCL foi tratado anteriormente e teve recaída após ou progrediu durante a terapia anterior. A LLC/SLL pode ter sido tratada anteriormente ou ser virgem de tratamento, mas agora requer terapia. MZL foi tratado anteriormente e teve recaída ou progrediu durante pelo menos uma terapia anterior baseada em anti-CD20
5. Um candidato clinicamente apropriado para o tratamento com ibrutinibe (com base no julgamento do investigador clínico).
6. Os pacientes que receberam terapia anterior com inibidor de BTK são elegíveis, a menos que tenham demonstrado resistência primária ou adquirida a um inibidor de BTK ou experimentado um evento adverso grave ou grave atribuído à terapia com inibidor de BTK.
7. Presença de linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal (definida como a presença de ≥1 lesão não submetida a biópsia e não irradiada que mede >1,5 cm na dimensão mais longa [LD] e ≥1,0 ​​cm na dimensão perpendicular mais longa [LPD] como avaliada por tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]).
8. Necessidade médica atual de terapia devido a sintomas relacionados à doença, linfadenopatia, organomegalia, envolvimento de órgãos extranodais ou doença progressiva.
9. Conclusão de todas as terapias anteriores (incluindo qualquer terapia com inibidor de Bcl-2 ou PI3K, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou terapia experimental) para o tratamento de câncer ≥1 semana (ou ≥3 meias-vidas do medicamento anterior) antes do início da terapia do estudo.
10. Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer terapia antitumoral anterior foram resolvidos para Grau ≤1 antes do início da terapia em estudo (com exceção de alopecia ou neurotoxicidade [Grau 1 ou 2 permitido] ou parâmetros laboratoriais selecionados [Grau 1 ou Grau 2 permitido com exceções como observado abaixo]).

11. Função adequada da medula óssea:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Contagem de plaquetas ≥50 × 109/L.
    3. Hemoglobina ≥8,0 g/dL mantida por ≥1 semana de qualquer transfusão anterior.

12. Perfil hepático adequado:

    1. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤3 × limite superior do normal (LSN).
    2. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ≤3 × LSN.
    3. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× LSN, a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert.

13. Função renal adequada:

    1. Depuração de creatinina estimada (eClCR) > 30 mL/minuto (com eClCR a ser calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault [ver Apêndice 12.2]), ou
    2. Depuração de creatinina medida >30 mL/minuto (conforme avaliado com uma coleta de urina de 24 horas).

14. Perfil de coagulação adequado:

    1. Tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN.
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.

15. Sorologia viral negativa:

    1. Anticorpo negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
    2. Antígeno de superfície da hepatite B negativo (HBsAg) e anticorpo do núcleo da hepatite B (HBc) negativo ou ácido desoxirribonucléico (DNA) indetectável da hepatite B (HBV) por teste quantitativo de reação em cadeia da polimerase (PCR).
    3. Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo ou RNA do HCV negativo por PCR quantitativo.
16. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, um teste de gravidez de urina ou soro negativo antes do início da terapia do estudo.
17. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, vontade de usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o início do período de triagem até ≥3 meses após a última dose de cirmtuzumabe e ≥1 mês após a última dose de ibrutinibe, o que ocorrer mais tarde. Nota: Uma paciente do sexo feminino é considerada em idade fértil, a menos que ela tenha feito uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral; tem insuficiência ovariana clinicamente documentada (com níveis séricos de estradiol e hormônio folículo-estimulante [FSH] dentro da faixa pós-menopausa do laboratório institucional e beta gonadotrofina coriônica humana [βHCG] sérica ou urinária negativa); ou está na menopausa (idade ≥50 anos com amenorréia por ≥6 meses).
18. Para pacientes do sexo masculino que podem ter um filho e estão tendo relações sexuais com mulheres com potencial para engravidar que não estão usando contracepção adequada, vontade de usar um método eficaz de contracepção desde o início da terapia do estudo até ≥3 meses após a última dose de cirmtuzumabe e ≥ 3 meses após a última dose de ibrutinibe, o que ocorrer mais tarde e abster-se de doar esperma desde o início da terapia do estudo até ≥3 meses após a administração da dose final de qualquer um dos medicamentos do estudo. Nota: Um paciente do sexo masculino é considerado capaz de gerar um filho, a menos que tenha feito uma vasectomia bilateral com aspermia documentada ou uma orquiectomia bilateral.
19. Na opinião do investigador, a participação no protocolo oferece uma relação benefício-risco aceitável ao considerar o estado atual da doença, condição médica e os potenciais benefícios e riscos de tratamentos alternativos para o câncer do paciente.
20. Vontade e capacidade do paciente em cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais especificados pelo protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.
21. Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o paciente está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativas, riscos e desconfortos potenciais, benefícios potenciais e outros aspectos pertinentes da participação no estudo.

Critério de exclusão:

1. Transformação histológica conhecida para um linfoma agressivo (isto é, transformação de Richter).
2. Malignidade conhecida do sistema nervoso central.
3. Presença de outro câncer com manifestações da doença ou terapia que possa afetar adversamente a segurança ou a longevidade do paciente, criar potencial para interações medicamentosas ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo.
4. Doença cardiovascular significativa (por exemplo, infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de 3 meses antes do início da terapia do estudo; angina que requer terapia; doença vascular periférica sintomática; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association; ou hipertensão de Grau ≥3 não controlada (pressão arterial diastólica ≥100 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥160 mmHg) apesar da terapia anti-hipertensiva.
5. Anormalidades significativas de triagem de ECG, incluindo arritmia cardíaca instável que requer medicação, fibrilação/flutter atrial, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau ou bradicardia de grau ≥2.
6. Doença gastrointestinal (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico ou intestinal, insuficiência de enzimas pancreáticas, síndrome de má absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, doença diarreica crônica, obstrução intestinal) que pode interferir na absorção do medicamento ou na interpretação de EAs gastrointestinais.
7. Contra-indicação para o uso de ibrutinibe devido à diátese hemorrágica.
8. Evidência de uma infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua (incluindo infecções do trato respiratório superior) no momento do início da terapia do estudo. Nota: Pacientes com infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas não são impedidos de participar.
9. Em pacientes com transplante prévio de células progenitoras hematopoiéticas, evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) em curso.
10. Gravidez ou amamentação.
11. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo.
12. Transplante prévio de órgãos sólidos.
13. Terapia anti-ROR1 prévia dentro de 12 semanas antes do início da terapia do estudo.
14. Uso de um inibidor ou indutor moderado ou forte do citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de 7 dias antes do início esperado da terapia com ibrutinibe.
15. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico ou de imagem.
16. Qualquer doença, condição médica, disfunção do sistema orgânico ou situação social, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado, afete adversamente a capacidade do sujeito de cooperar e participar do estudo, ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo.