Een onderzoek naar cirmtuzumab en ibrutinib bij patiënten met B-cellymfoïde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van ≥18 jaar.
2. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2
3. Histologische diagnose van CLL/SLL, MCL of MZL (inclusief milt-, nodale en extranodale subtypes) zoals gedocumenteerd in medische dossiers (pathologierapporten en objectglaasjes of blokkades moeten beschikbaar zijn voor beoordeling of aanvullend onderzoek).
4. MCL is eerder behandeld en is teruggevallen na of is gevorderd tijdens eerdere therapie. CLL/SLL is mogelijk eerder behandeld of is nog niet eerder behandeld, maar heeft nu therapie nodig. MZL is eerder behandeld en is teruggevallen na of is gevorderd tijdens ten minste één eerdere op anti-CD20 gebaseerde therapie
5. Een medisch geschikte kandidaat voor behandeling met ibrutinib (gebaseerd op het oordeel van de klinisch onderzoeker).
6. Patiënten die eerder met een BTK-remmer zijn behandeld, komen in aanmerking, tenzij ze primaire of verworven resistentie tegen een BTK-remmer hebben aangetoond of een ernstige of ernstige bijwerking hebben ervaren die wordt toegeschreven aan de behandeling met een BTK-remmer.
7. Aanwezigheid van radiografisch meetbare lymfadenopathie of extranodale lymfoïde maligniteit (gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥1 niet-gebiopteerde, niet-bestraalde laesie die >1,5 cm meet in de langste dimensie [LD] en ≥1,0 ​​cm in de langste loodrechte dimensie [LPD] als bepaald door computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]).
8. Huidige medische behoefte aan therapie vanwege ziektegerelateerde symptomen, lymfadenopathie, organomegalie, betrokkenheid van extranodale organen of progressieve ziekte.
9. Voltooiing van alle eerdere therapieën (inclusief Bcl-2- of PI3K-remmertherapie, chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie of onderzoekstherapie) voor de behandeling van kanker ≥1 week (of ≥3 halfwaardetijden van het vorige geneesmiddel) vóór de start studietherapie.
10. Alle acute toxische effecten van eerdere antitumortherapie verdwenen tot Graad ≤1 vóór aanvang van de onderzoekstherapie (met uitzondering van alopecia of neurotoxiciteit [Graad 1 of 2 toegestaan], of bepaalde laboratoriumparameters [Graad 1 of Graad 2 toegestaan ​​met uitzonderingen) zoals hieronder vermeld]).

11. Adequate beenmergfunctie:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Aantal bloedplaatjes ≥50 × 109/L.
    3. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl gehandhaafd gedurende ≥ 1 week vanaf een eerdere transfusie.

12. Adequaat leverprofiel:

    1. Serum alanine aminotransferase (ALAT) ≤3 × bovengrens van normaal (ULN).
    2. Serumaspartaataminotransferase (AST) ≤3 × ULN.
    3. Serumbilirubine ≤1,5 ​​× ULN tenzij verhoogd vanwege het syndroom van Gilbert.

13. Adequate nierfunctie:

    1. Geschatte creatinineklaring (eClCR) >30 ml/minuut (waarbij eClCR moet worden berekend met de formule van Cockcroft-Gault [zie bijlage 12.2]), of
    2. Gemeten creatinineklaring >30 ml/minuut (zoals beoordeeld met een 24-uurs urineverzameling).

14. Adequaat stollingsprofiel:

    1. Protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

15. Negatieve virale serologie:

    1. Negatief antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
    2. Negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en negatief hepatitis B-kernantilichaam (HBc) of niet-detecteerbaar hepatitis B (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) door kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) testen.
    3. Negatief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam of negatief HCV-RNA door kwantitatieve PCR.
16. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, een negatieve urine- of serumzwangerschapstest voorafgaand aan de start van de studietherapie.
17. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, bereidheid om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van de screeningperiode tot ≥3 maanden na de laatste dosis cirmtuzumab en ≥1 maand na de laatste dosis ibrutinib, afhankelijk van wat later is. Opmerking: Een vrouwelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; heeft medisch gedocumenteerd ovarieel falen (met serumoestradiol- en follikelstimulerend hormoon [FSH] -spiegels binnen het postmenopauzale bereik van het institutionele laboratorium en een negatief serum of urine bèta-humaan choriongonadotrofine [βHCG]); of in de menopauze is (leeftijd ≥50 jaar met amenorroe gedurende ≥6 maanden).
18. Voor mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken en geslachtsgemeenschap hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden die geen adequate anticonceptie gebruiken, bereidheid om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van de onderzoekstherapie tot ≥3 maanden na de laatste dosis cirmtuzumab en ≥ 3 maanden na de laatste dosis ibrutinib, afhankelijk van wat later is, en af ​​te zien van spermadonatie vanaf het begin van de onderzoekstherapie tot ≥3 maanden na toediening van de laatste dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen. Opmerking: een mannelijke patiënt wordt geacht een kind te kunnen verwekken, tenzij hij een bilaterale vasectomie met gedocumenteerde aspermie of een bilaterale orchidectomie heeft ondergaan.
19. Naar het oordeel van de onderzoeker biedt deelname aan het protocol een aanvaardbare baten-risicoverhouding wanneer rekening wordt gehouden met de huidige ziektestatus, medische toestand en de mogelijke voordelen en risico's van alternatieve behandelingen voor de kanker van de patiënt.
20. Bereidheid en vermogen van de patiënt om zich te houden aan geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen.
21. Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de patiënt zich bewust is van de neoplastische aard van de ziekte en is geïnformeerd over de te volgen procedures, de experimentele aard van de therapie, alternatieven, mogelijke risico's en ongemakken, mogelijke voordelen en andere relevante aspecten van studieparticipatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende histologische transformatie naar een agressief lymfoom (dwz Richter-transformatie).
2. Bekende maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
3. Aanwezigheid van een andere vorm van kanker met ziekteverschijnselen of therapie die de veiligheid of levensduur van de proefpersoon negatief kan beïnvloeden, de mogelijkheid kan creëren voor interacties tussen geneesmiddelen of de interpretatie van onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
4. Significante cardiovasculaire ziekte (bijv. myocardinfarct, arteriële trombo-embolie, cerebrovasculaire trombo-embolie) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studietherapie; angina waarvoor therapie nodig is; symptomatische perifere vaatziekte; New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen; of ongecontroleerde graad ≥3 hypertensie (diastolische bloeddruk ≥100 mmHg of systolische bloeddruk ≥160 mmHg) ondanks antihypertensiva.
5. Significante screening-ECG-afwijkingen, waaronder instabiele hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, atriumfibrilleren/flutter, linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok of graad ≥2 bradycardie.
6. Gastro-intestinale ziekte (bijv. maag- of darmbypassoperatie, pancreasenzyminsufficiëntie, malabsorptiesyndroom, symptomatische inflammatoire darmziekte, chronische diarreeziekte, darmobstructie) die de absorptie van geneesmiddelen of de interpretatie van gastro-intestinale bijwerkingen kan verstoren.
7. Contra-indicatie voor gebruik van ibrutinib vanwege bloedingsdiathese.
8. Bewijs van een aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie (inclusief infecties van de bovenste luchtwegen) op het moment van aanvang van de studietherapie. Opmerking: Patiënten met plaatselijke schimmelinfecties van huid of nagels worden niet uitgesloten van deelname.
9. Bij patiënten met eerdere hematopoëtische voorloperceltransplantatie, bewijs van aanhoudende graft-versus-host-ziekte (GVHD).
10. Zwangerschap of borstvoeding.
11. Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studietherapie.
12. Voorafgaande solide orgaantransplantatie.
13. Eerdere anti-ROR1-therapie binnen 12 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie.
14. Gebruik van een matige of sterke remmer of inductor van cytochroom P450 (CYP) 3A4 binnen 7 dagen voorafgaand aan de verwachte start van de behandeling met ibrutinib.
15. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch of beeldvormend klinisch onderzoek.
16. Elke ziekte, medische aandoening, disfunctie van het orgaansysteem of sociale situatie, inclusief geestesziekte of middelenmisbruik, waarvan de onderzoeker vermoedt dat deze het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven waarschijnlijk verstoort, een negatieve invloed heeft op het vermogen van de proefpersoon om samen te werken en deel te nemen aan de studeren, of de interpretatie van studieresultaten in gevaar brengen.