Исследование цирмтузумаба и ибрутиниба у пациентов с В-клеточными лимфоидными злокачественными опухолями

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет.
2. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2
3. Гистологический диагноз CLL/SLL, MCL или MZL (включая селезеночный, узловой и экстранодальный подтипы), как задокументировано в медицинских записях (отчеты о патологии и слайды или блоки должны быть доступны для обзора или дополнительного тестирования).
4. MCL ранее лечился и рецидивировал после предшествующей терапии или прогрессировал во время нее. ХЛЛ/СЛЛ, возможно, лечились ранее или ранее не лечились, но теперь требуют терапии. MZL ранее лечился и рецидивировал после или прогрессировал во время по крайней мере одной предшествующей терапии на основе анти-CD20.
5. Подходящий с медицинской точки зрения кандидат для лечения ибрутинибом (на основании суждения клинического исследователя).
6. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибитором BTK, имеют право на участие, если только они не продемонстрировали первичную или приобретенную резистентность к ингибитору BTK или не испытали серьезного или тяжелого нежелательного явления, связанного с терапией ингибитором BTK.
7. Наличие рентгенологически измеряемой лимфаденопатии или экстранодального лимфоидного злокачественного новообразования (определяемого как наличие ≥1 небиопсийного, необлученного поражения размером >1,5 см в самом длинном измерении [LD] и ≥1,0 ​​см в самом длинном перпендикулярном измерении [LPD] как оценивается с помощью компьютерной томографии [КТ] или магнитно-резонансной томографии [МРТ]).
8. Текущая медицинская потребность в терапии в связи с симптомами, связанными с заболеванием, лимфаденопатией, органомегалией, поражением экстранодальных органов или прогрессирующим заболеванием.
9. Завершение всей предыдущей терапии (включая любую терапию ингибиторами Bcl-2 или PI3K, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или экспериментальную терапию) для лечения рака ≥1 недели (или ≥3 периодов полувыведения предыдущего препарата) до начало исследуемой терапии.
10. Все острые токсические эффекты любой предшествующей противоопухолевой терапии разрешились до степени ≤1 до начала исследуемой терапии (за исключением алопеции или нейротоксичности [степень 1 или 2 разрешены] или отдельных лабораторных параметров [степень 1 или 2 разрешены с исключениями как указано ниже]).

11. Адекватная функция костного мозга:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​× 109/л.
    2. Количество тромбоцитов ≥50 × 109/л.
    3. Гемоглобин ≥8,0 г/дл сохраняется в течение ≥1 недели после любого предшествующего переливания.

12. Адекватный печеночный профиль:

    1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) в сыворотке ≤3 × верхняя граница нормы (ВГН).
    2. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤3 × ВГН.
    3. Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН, если он не повышен из-за синдрома Жильбера.

13. Адекватная функция почек:

    1. расчетный клиренс креатинина (eClCR) >30 мл/мин (при этом eClCR рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта [см. Приложение 12.2]), или
    2. Измеренный клиренс креатинина > 30 мл/мин (по оценке 24-часового сбора мочи).

14. Адекватный коагуляционный профиль:

    1. Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН.
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН.

15. Отрицательная вирусная серология:

    1. Отрицательные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
    2. Отрицательный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и отрицательное антитело к ядру вируса гепатита В (HBc) или неопределяемая дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).
    3. Отрицательный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или отрицательный результат на РНК ВГС с помощью количественной ПЦР.
16. Для пациенток детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность до начала исследуемой терапии.
17. Для пациенток детородного возраста готовность использовать высокоэффективный метод контрацепции с начала периода скрининга до ≥3 месяцев после последней дозы цирмтузумаба и ≥1 месяца после последней дозы ибрутиниба, в зависимости от того, что наступит позже. Примечание: считается, что женщина способна к деторождению, если у нее не было гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или двусторонней овариэктомии; имеет подтвержденную с медицинской точки зрения недостаточность яичников (с уровнями эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке в пределах установленного лабораторным диапазоном постменопаузы и отрицательным уровнем бета-хорионического гонадотропина человека [βХГЧ] в сыворотке или моче); или в менопаузе (возраст ≥50 лет с аменореей в течение ≥6 месяцев).
18. Для пациентов мужского пола, которые могут стать отцами и вступают в половую связь с женщинами детородного возраста, которые не используют адекватную контрацепцию, готовность использовать эффективный метод контрацепции с начала исследуемой терапии до ≥3 месяцев после последней дозы цирмтузумаба и ≥ 3 месяца после последней дозы ибрутиниба, в зависимости от того, что наступит позднее, и воздержаться от донорства спермы с начала исследуемой терапии до ≥3 месяцев после введения последней дозы любого из исследуемых препаратов. Примечание. Пациент мужского пола считается способным стать отцом, если только ему не была проведена двусторонняя вазэктомия с подтвержденной аспермией или двусторонняя орхиэктомия.
19. По мнению исследователя, участие в протоколе обеспечивает приемлемое соотношение пользы и риска с учетом текущего статуса заболевания, состояния здоровья, а также потенциальных преимуществ и рисков альтернативных методов лечения рака пациента.
20. Готовность и способность пациента соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, указанные в протоколе лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
21. Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что пациент осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и неудобствах, потенциальных преимуществах и других соответствующие аспекты участия в исследовании.

Критерий исключения:

1. Известная гистологическая трансформация в агрессивную лимфому (например, трансформация Рихтера).
2. Известное злокачественное новообразование центральной нервной системы.
3. Наличие другого рака с проявлениями заболевания или терапией, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность или продолжительность жизни субъекта, создать потенциал для лекарственного взаимодействия или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования.
4. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия, цереброваскулярная тромбоэмболия) в течение 3 месяцев до начала исследуемой терапии; стенокардия, требующая терапии; симптоматическое заболевание периферических сосудов; застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или неконтролируемая гипертензия ≥3 степени (диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст.), несмотря на антигипертензивную терапию.
5. Значительные отклонения ЭКГ при скрининге, включая нестабильную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, мерцательную аритмию/трепетание предсердий, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени или брадикардию ≥2 степени.
6. Заболевания желудочно-кишечного тракта (например, желудочное или кишечное шунтирование, недостаточность ферментов поджелудочной железы, синдром мальабсорбции, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, хронические диарейные заболевания, кишечная непроходимость), которые могут повлиять на всасывание лекарств или интерпретацию нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
7. Противопоказания к применению ибрутиниба из-за геморрагического диатеза.
8. Доказательства продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей) на момент начала исследуемой терапии. Примечание. Пациенты с локальными грибковыми инфекциями кожи или ногтей не исключаются из участия.
9. У пациентов с предшествующей трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников признаки продолжающейся реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
10. Беременность или кормление грудью.
11. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
12. Предшествующая трансплантация солидных органов.
13. Предшествующая анти-ROR1 терапия в течение 12 недель до начала исследуемой терапии.
14. Использование умеренного или сильного ингибитора или индуктора цитохрома P450 (CYP) 3A4 в течение 7 дней до предполагаемого начала терапии ибрутинибом.
15. Одновременное участие в другом терапевтическом или визуализирующем клиническом исследовании.
16. Любое заболевание, состояние здоровья, дисфункция системы органов или социальная ситуация, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, могут помешать способности субъекта дать информированное согласие, неблагоприятно повлиять на способность субъекта сотрудничать и участвовать в исследовании. исследования или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования.