En studie av Cirmtuzumab och Ibrutinib hos patienter med B-cells lymfoida maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor i åldern ≥18 år.
2. ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
3. Histologisk diagnos av KLL/SLL, MCL eller MZL (inklusive mjält-, nodal- och extranodala subtyper) som dokumenterats i medicinska journaler (patologirapporter och objektglas eller block bör finnas tillgängliga för granskning eller ytterligare testning).
4. MCL har tidigare behandlats och har återfallit efter eller utvecklats under tidigare behandling. KLL/SLL kan ha behandlats tidigare eller är behandlingsnaiva men kräver nu terapi. MZL har tidigare behandlats och har återfallit efter eller utvecklats under minst en tidigare anti-CD20-baserad behandling
5. En medicinskt lämplig kandidat för ibrutinibbehandling (baserat på den kliniska prövarens bedömning).
6. Patienter som tidigare fått behandling med BTK-hämmare är berättigade, såvida de inte visat primär eller förvärvad resistens mot en BTK-hämmare eller upplevt en allvarlig eller allvarlig biverkning som tillskrivs BTK-hämmare.
7. Förekomst av radiografiskt mätbar lymfadenopati eller extranodal lymfoid malignitet (definierad som närvaron av ≥1 icke-biopsierad, icke-bestrålad lesion som mäter >1,5 cm i den längsta dimensionen [LD] och ≥1,0 ​​cm i den längsta vinkelräta dimensionen [LPD] som bedöms med datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]).
8. Aktuellt medicinskt behov av terapi på grund av sjukdomsrelaterade symtom, lymfadenopati, organomegali, extranodal organinblandning eller progressiv sjukdom.
9. Slutförande av all tidigare behandling (inklusive eventuell Bcl-2- eller PI3K-hämmarebehandling, kirurgi, strålbehandling, kemoterapi, immunterapi eller undersökningsterapi) för behandling av cancer ≥1 vecka (eller ≥3 halveringstider av det tidigare läkemedlet) före start av studieterapi.
10. Alla akuta toxiska effekter av någon tidigare antitumörterapi försvann till grad ≤1 innan studieterapin påbörjades (med undantag av alopeci eller neurotoxicitet [Grad 1 eller 2 tillåten], eller utvalda laboratorieparametrar [Grad 1 eller Grad 2 tillåtna med undantag som anges nedan]).

11. Tillräcklig benmärgsfunktion:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Trombocytantal ≥50 × 109/L.
    3. Hemoglobin ≥8,0 g/dL bibehålls i ≥1 vecka från tidigare transfusion.

12. Adekvat leverprofil:

    1. Serumalaninaminotransferas (ALT) ≤3 × övre normalgräns (ULN).
    2. Serumaspartataminotransferas (ASAT) ≤3 × ULN.
    3. Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN om det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom.

13. Tillräcklig njurfunktion:

    1. Uppskattad kreatininclearance (eClCR) >30 mL/minut (med eClCR som ska beräknas med Cockcroft-Gault-formeln [se bilaga 12.2]), eller
    2. Uppmätt kreatininclearance >30 ml/minut (bedömt med en 24-timmars urinsamling).

14. Adekvat koagulationsprofil:

    1. Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
    2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

15. Negativ viral serologi:

    1. Negativ antikropp mot humant immunbristvirus (HIV).
    2. Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) och negativ hepatit B kärna (HBc) antikropp eller odetekterbar hepatit B (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) genom kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) testning.
    3. Negativ hepatit C-virus (HCV) antikropp eller negativ HCV RNA genom kvantitativ PCR.
16. För kvinnliga patienter i fertil ålder, ett negativt urin- eller serumgraviditetstest innan studieterapin påbörjas.
17. För kvinnliga fertila patienter, villighet att använda en mycket effektiv preventivmetod från början av screeningsperioden till ≥3 månader efter den sista dosen av cirmtuzumab och ≥1 månad efter den sista dosen av ibrutinib, beroende på vilket som är senare. Obs: En kvinnlig patient anses vara i fertil ålder såvida hon inte har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi; har medicinskt dokumenterad ovariesvikt (med serumöstradiol och follikelstimulerande hormon [FSH] inom det institutionella laboratoriets postmenopausala intervall och ett negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin [βHCG]); eller är klimakteriet (ålder ≥50 år med amenorré i ≥6 månader).
18. För manliga patienter som kan få ett barn och har samlag med kvinnor i fertil ålder som inte använder adekvat preventivmedel, villighet att använda en effektiv preventivmetod från början av studieterapin till ≥3 månader efter den sista dosen av cirmtuzumab och ≥ 3 månader efter den sista dosen av ibrutinib, beroende på vilket som är senare och att avstå från spermiedonation från början av studieterapin till ≥3 månader efter administrering av den sista dosen av något av studieläkemedlen. Notera: En manlig patient anses kunna bli far till ett barn om han inte har genomgått en bilateral vasektomi med dokumenterad aspermi eller en bilateral orkiektomi.
19. Enligt utredarens bedömning erbjuder deltagande i protokollet ett acceptabelt nytta-till-risk-förhållande när man överväger aktuell sjukdomsstatus, medicinskt tillstånd och de potentiella fördelarna och riskerna med alternativa behandlingar för patientens cancer.
20. Patientens vilja och förmåga att följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, protokollspecificerade laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner.
21. Bevis på ett personligt undertecknat informerat samtycke som indikerar att patienten är medveten om sjukdomens neoplastiska natur och har informerats om de procedurer som ska följas, terapins experimentella karaktär, alternativ, potentiella risker och obehag, potentiella fördelar och annat relevanta aspekter av studiedeltagande.

Exklusions kriterier:

1. Känd histologisk transformation till ett aggressivt lymfom (dvs Richter-transformation).
2. Känd malignitet i centrala nervsystemet.
3. Förekomst av en annan cancer med sjukdomsmanifestationer eller terapi som negativt kan påverka patientens säkerhet eller livslängd, skapa potential för läkemedelsinteraktioner eller äventyra tolkningen av studieresultat.
4. Signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, arteriell tromboembolism, cerebrovaskulär tromboembolism) inom 3 månader före start av studieterapi; angina som kräver terapi; symtomatisk perifer vaskulär sjukdom; New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt; eller okontrollerad grad ≥3 hypertoni (diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg eller systoliskt blodtryck ≥160 mmHg) trots antihypertensiv behandling.
5. Betydande screening-EKG-avvikelser, inklusive instabil hjärtarytmi som kräver medicinering, förmaksflimmer/fladder, vänster grenblock, 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens AV-block, eller grad ≥2 bradykardi.
6. Gastrointestinal sjukdom (t.ex. gastrisk eller intestinal bypass-operation, bukspottkörtelns enzyminsufficiens, malabsorptionssyndrom, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarrésjukdom, tarmobstruktion) som kan störa läkemedelsabsorptionen eller med tolkningen av gastrointestinala biverkningar.
7. Kontraindikation för användning av ibrutinib på grund av blödande diates.
8. Bevis på en pågående systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion (inklusive övre luftvägsinfektioner) vid tidpunkten för studieterapins start. Obs: Patienter med lokaliserade svampinfektioner i hud eller naglar är inte uteslutna från att delta.
9. Hos patienter med tidigare hematopoetisk progenitorcellstransplantation, tecken på pågående graft-versus-host-sjukdom (GVHD).
10. Graviditet eller amning.
11. Större operation inom 4 veckor före start av studieterapi.
12. Tidigare solid organtransplantation.
13. Föregående anti-ROR1-behandling inom 12 veckor före start av studieterapi.
14. Användning av en måttlig eller stark hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 inom 7 dagar före förväntad start av ibrutinibbehandling.
15. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk eller avbildande klinisk prövning.
16. Varje sjukdom, medicinskt tillstånd, dysfunktion i organsystemet eller social situation, inklusive psykisk sjukdom eller missbruk, som av utredaren bedöms sannolikt störa en försökspersons förmåga att ge informerat samtycke, negativt påverkar försökspersonens förmåga att samarbeta och delta i studera, eller äventyra tolkningen av studieresultat.