Cirmtuzumab 和 Ibrutinib 在 B 细胞淋巴恶性肿瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 年龄≥18 岁的男性和女性。
2. ECOG 体能状态 0、1 或 2
3. 病历中记录的 CLL/SLL、MCL 或 MZL（包括脾脏、结节和结外亚型）的组织学诊断（应提供病理报告和载玻片或块以供审查或额外测试）。
4. MCL 之前接受过治疗，并且在之前的治疗后复发或进展。 CLL/SLL 可能之前已经接受过治疗或未接受过治疗但现在需要治疗。 MZL 以前接受过治疗，并且在至少一次基于抗 CD20 的治疗后复发或进展
5. 依鲁替尼治疗的医学上合适的候选者（基于临床研究者的判断）。
6. 既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者符合条件，除非他们表现出对 BTK 抑制剂的原发性或获得性耐药性或经历过归因于 BTK 抑制剂治疗的严重或严重不良事件。
7. 存在影像学可测量的淋巴结肿大或结外淋巴恶性肿瘤（定义为存在≥1 个非活检、非照射病变，其最长尺寸 [LD] 测量值 >1.5 cm，最长垂直尺寸 [LPD] 测量值≥1.0 cm通过计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI] 进行评估）。
8. 由于疾病相关症状、淋巴结肿大、器官肿大、结外器官受累或进行性疾病而导致的当前医疗治疗需求。
9. 完成所有先前治疗（包括任何 Bcl-2 或 PI3K 抑制剂治疗、手术、放疗、化疗、免疫治疗或研究性治疗）治疗癌症 ≥ 1 周（或 ≥ 3 个先前药物的半衰期）开始研究治疗。
10. 任何既往抗肿瘤治疗的所有急性毒性作用在研究治疗开始前均已降至 ≤1 级（脱发或神经毒性 [1 级或 2 级允许] 或选定的实验室参数 [1 级或 2 级允许，但有例外）除外如下所述]）。

11. 足够的骨髓功能：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 × 109/L。
    2. 血小板计数≥50×109/L。
    3. 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL 从之前的任何输血中维持 ≥ 1 周。

12. 足够的肝脏特征：

    1. 血清丙氨酸转氨酶（ALT）≤3×正常值上限（ULN）。
    2. 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤3 × ULN。
    3. 血清胆红素≤1.5×ULN，除非由于吉尔伯特综合征而升高。

13. 足够的肾功能：

    1. 估计肌酐清除率 (eClCR) >30 mL/分钟（eClCR 由 Cockcroft-Gault 公式计算 [见附录 12.2]），或
    2. 测得的肌酐清除率 > 30 mL/分钟（通过 24 小时尿液收集评估）。

14. 适当的凝血特性：

    1. 凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 × ULN。
    2. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN。

15. 阴性病毒血清学：

    1. 阴性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体。
    2. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阴性和乙型肝炎核心 (HBc) 抗体阴性或通过定量聚合酶链反应 (PCR) 检测无法检测到乙型肝炎 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA)。
    3. 通过定量 PCR 检测阴性丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或阴性 HCV RNA。
16. 对于有生育能力的女性患者，在研究治疗开始前尿液或血清妊娠试验阴性。
17. 对于有生育能力的女性患者，从筛选期开始到最后一次 cirmtuzumab 给药后≥3 个月和最后一次服用依鲁替尼后≥1 个月（以较晚者为准），愿意使用高效避孕方法。 注意：女性患者被认为具有生育能力，除非她进行了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术；有医学证明的卵巢功能衰竭（血清雌二醇和促卵泡激素 [FSH] 水平在机构实验室绝经后范围内，血清或尿液 β 人绒毛膜促性腺激素 [βHCG] 阴性）；或已绝经（年龄≥50 岁且闭经≥6 个月）。
18. 对于可以生育并与未采取充分避孕措施的育龄女性发生性关系的男性患者，从研究治疗开始到最后一次 cirmtuzumab 给药后≥3 个月且≥最后一次依鲁替尼给药后 3 个月，以较晚者为准，并且从研究治疗开始直至任一研究药物最后一次给药后 ≥ 3 个月停止捐精。 注意：男性患者被认为能够生育孩子，除非他进行了双侧输精管结扎术并记录了无精子症或双侧睾丸切除术。
19. 根据研究者的判断，在考虑当前疾病状态、医疗状况以及患者癌症的替代疗法的潜在益处和风险时，参与该方案提供了可接受的收益风险比。
20. 患者遵守预定就诊、药物管理计划、方案规定的实验室测试、其他研究程序和研究限制的意愿和能力。
21. 个人签署知情同意书的证据，表明患者了解疾病的肿瘤性质，并已被告知要遵循的程序、治疗的实验性质、替代方案、潜在风险和不适、潜在益处以及其他研究参与的相关方面。

排除标准：

1. 已知组织学转化为侵袭性淋巴瘤（即里氏转化）。
2. 已知中枢神经系统恶性肿瘤。
3. 存在另一种癌症，其疾病表现或治疗可能对受试者的安全或寿命产生不利影响，产生药物相互作用的可能性，或损害研究结果的解释。
4. 研究治疗开始前 3 个月内患有重大心血管疾病（例如，心肌梗塞、动脉血栓栓塞、脑血管血栓栓塞）；需要治疗的心绞痛；有症状的周围血管疾病；纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭；或尽管进行了抗高血压治疗但仍未控制的≥3 级高血压（舒张压≥100 mmHg 或收缩压≥160 mmHg）。
5. 显着筛查心电图异常，包括需要药物治疗的不稳定心律失常、房颤/扑动、左束支传导阻滞、II 型二度房室 (AV) 传导阻滞、三度房室传导阻滞或≥2 级心动过缓。
6. 胃肠道疾病（例如，胃或肠道旁路手术、胰酶功能不全、吸收不良综合征、有症状的炎症性肠病、慢性腹泻病、肠梗阻）可能会干扰药物吸收或胃肠道 AE 的解释。
7. 因出血素质而禁忌使用依鲁替尼。
8. 研究治疗开始时持续存在全身性细菌、真菌或病毒感染（包括上呼吸道感染）的证据。 注意：皮肤或指甲局部真菌感染的患者不排除参与。
9. 在先前进行过造血祖细胞移植的患者中，存在正在进行的移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据。
10. 怀孕或哺乳。
11. 研究治疗开始前 4 周内进行过大手术。
12. 先前的实体器官移植。
13. 在研究治疗开始前 12 周内接受过抗 ROR1 治疗。
14. 在预期的依鲁替尼治疗开始前 7 天内使用细胞色素 P450 (CYP) 3A4 的中度或强抑制剂或诱导剂。
15. 同时参与另一项治疗或影像学临床试验。
16. 任何疾病、医疗状况、器官系统功能障碍或社会情况，包括精神疾病或药物滥用，研究者认为可能会干扰受试者提供知情同意的能力，对受试者合作和参与研究的能力产生不利影响研究，或妥协研究结果的解释。