Uno studio su cirmtuzumab e ibrutinib in pazienti con neoplasie linfoidi a cellule B

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥18 anni.
2. Performance status ECOG di 0, 1 o 2
3. Diagnosi istologica di CLL/SLL, MCL o MZL (compresi i sottotipi splenici, nodali ed extranodali) come documentato nelle cartelle cliniche (referti patologici e vetrini o blocchi devono essere disponibili per la revisione o test aggiuntivi).
4. Il MCL è stato trattato in precedenza ed è recidivato dopo o è progredito durante la terapia precedente. La CLL/SLL potrebbe essere stata trattata in precedenza o essere naïve al trattamento, ma ora richiede una terapia. MZL è stato precedentemente trattato e ha avuto una recidiva dopo o è progredito durante almeno una precedente terapia a base di anti-CD20
5. Un candidato clinicamente appropriato per il trattamento con ibrutinib (sulla base del giudizio dello sperimentatore clinico).
6. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori di BTK sono idonei, a meno che non abbiano dimostrato resistenza primaria o acquisita a un inibitore di BTK o abbiano manifestato un evento avverso grave o grave attribuito alla terapia con inibitori di BTK.
7. Presenza di linfoadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasia linfoide extranodale (definita come la presenza di ≥1 lesione non sottoposta a biopsia, non irradiata che misura >1,5 cm nella dimensione più lunga [LD] e ≥1,0 ​​cm nella dimensione perpendicolare più lunga [LPD] come valutata mediante tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]).
8. Attuale necessità medica di terapia a causa di sintomi correlati alla malattia, linfoadenopatia, organomegalia, coinvolgimento di organi extranodali o malattia progressiva.
9. Completamento di tutte le terapie precedenti (inclusa qualsiasi terapia con inibitori di Bcl-2 o PI3K, chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o terapia sperimentale) per il trattamento del cancro ≥1 settimana (o ≥3 emivite del farmaco precedente) prima della inizio della terapia in studio.
10. Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale si sono risolti al Grado ≤1 prima dell'inizio della terapia in studio (con l'eccezione di alopecia o neurotossicità [Grado 1 o 2 consentito] o parametri di laboratorio selezionati [Grado 1 o Grado 2 consentito con eccezioni come indicato di seguito]).

11. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Conta piastrinica ≥50 × 109/L.
    3. Emoglobina ≥8,0 g/dL mantenuta per ≥1 settimana da qualsiasi precedente trasfusione.

12. Profilo epatico adeguato:

    1. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤3 × limite superiore della norma (ULN).
    2. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≤3 × ULN.
    3. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× ULN a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert.

13. Funzionalità renale adeguata:

    1. Clearance stimata della creatinina (eClCR) >30 mL/minuto (con eClCR da calcolare con la formula di Cockcroft-Gault [vedi Appendice 12.2]), o
    2. Clearance della creatinina misurata >30 ml/minuto (valutata con una raccolta delle urine delle 24 ore).

14. Profilo di coagulazione adeguato:

    1. Tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

15. Sierologia virale negativa:

    1. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo.
    2. Antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e anticorpo del nucleo dell'epatite B negativo (HBc) o acido desossiribonucleico (DNA) dell'epatite B non rilevabile mediante test quantitativo della reazione a catena della polimerasi (PCR).
    3. Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) negativo o RNA dell'HCV negativo mediante PCR quantitativa.
16. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio della terapia in studio.
17. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio del periodo di screening fino a ≥3 mesi dopo l'ultima dose di cirmtuzumab e ≥1 mese dopo l'ultima dose di ibrutinib, se successiva. Nota: una paziente di sesso femminile è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia stata sottoposta a isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale; ha insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico (con livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante [FSH] all'interno dell'intervallo postmenopausale del laboratorio istituzionale e beta gonadotropina corionica umana sierica o urinaria [βHCG] negativa); o è in menopausa (età ≥50 anni con amenorrea da ≥6 mesi).
18. Per i pazienti di sesso maschile in grado di generare un figlio e che hanno rapporti con donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione adeguata, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo efficace dall'inizio della terapia in studio fino a ≥3 mesi dopo l'ultima dose di cirmtuzumab e ≥ 3 mesi dopo l'ultima dose di ibrutinib, a seconda di quale sia la successiva, e di astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio della terapia in studio fino a ≥3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di uno dei farmaci in studio. Nota: un paziente maschio è considerato in grado di generare un figlio a meno che non abbia subito una vasectomia bilaterale con aspermia documentata o un'orchiectomia bilaterale.
19. A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione al protocollo offre un rapporto rischio-beneficio accettabile se si considera lo stato attuale della malattia, le condizioni mediche e i potenziali benefici e rischi di trattamenti alternativi per il cancro del paziente.
20. Disponibilità e capacità del paziente a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati dal protocollo, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio.
21. Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il paziente è a conoscenza della natura neoplastica della malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali rischi e disagi, dei potenziali benefici e altro aspetti pertinenti della partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Trasformazione istologica nota in un linfoma aggressivo (cioè trasformazione di Richter).
2. Malignità nota del sistema nervoso centrale.
3. Presenza di un altro tumore con manifestazioni patologiche o terapia che potrebbero influire negativamente sulla sicurezza o sulla longevità del soggetto, creare il potenziale per interazioni farmacologiche o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio.
4. Malattia cardiovascolare significativa (ad es. infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa, tromboembolia cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia in studio; angina che richiede terapia; malattia vascolare periferica sintomatica; Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association; o ipertensione non controllata di Grado ≥3 (pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg o pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg) nonostante la terapia antipertensiva.
5. Anomalie significative dell'ECG di screening, tra cui aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci, fibrillazione/flutter atriale, blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado o bradicardia di grado ≥2.
6. Malattie gastrointestinali (p. es., intervento chirurgico di bypass gastrico o intestinale, insufficienza degli enzimi pancreatici, sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, malattia diarroica cronica, ostruzione intestinale) che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco o con l'interpretazione degli eventi avversi gastrointestinali.
7. Controindicazione all'uso di ibrutinib a causa della diatesi emorragica.
8. Evidenza di un'infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso (incluse le infezioni del tratto respiratorio superiore) al momento dell'inizio della terapia in studio. Nota: i pazienti con infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie non sono esclusi dalla partecipazione.
9. In pazienti con precedente trapianto di cellule progenitrici emopoietiche, evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) in corso.
10. Gravidanza o allattamento.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
12. Pregresso trapianto di organi solidi.
13. Precedente terapia anti-ROR1 entro 12 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
14. Uso di un inibitore o induttore moderato o forte del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 7 giorni prima dell'inizio previsto della terapia con ibrutinib.
15. Partecipazione concomitante a un'altra sperimentazione clinica terapeutica o di imaging.
16. Qualsiasi malattia, condizione medica, disfunzione del sistema di organi o situazione sociale, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di fornire il consenso informato, influire negativamente sulla capacità del soggetto di cooperare e partecipare al studiare o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio.