En undersøgelse af Cirmtuzumab og Ibrutinib hos patienter med B-celle lymfoide maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen ≥18 år.
2. ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2
3. Histologisk diagnose af CLL/SLL, MCL eller MZL (inklusive milt-, nodale og ekstranodale subtyper) som dokumenteret i lægejournaler (patologirapporter og dias eller blokke bør være tilgængelige til gennemgang eller yderligere test).
4. MCL er tidligere blevet behandlet og har fået tilbagefald efter eller udviklet sig under tidligere behandling. CLL/SLL kan tidligere have været behandlet eller er behandlingsnaive, men kræver nu behandling. MZL er tidligere blevet behandlet og har fået tilbagefald efter eller udviklet sig under mindst én tidligere anti-CD20-baseret behandling
5. En medicinsk passende kandidat til ibrutinib-behandling (baseret på den kliniske investigators vurdering).
6. Patienter, der tidligere har modtaget BTK-hæmmerbehandling, er kvalificerede, medmindre de udviste primær eller erhvervet resistens over for en BTK-hæmmer eller oplevede en alvorlig eller alvorlig bivirkning, der tilskrives BTK-hæmmerbehandling.
7. Tilstedeværelse af radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet (defineret som tilstedeværelsen af ​​≥1 ikke-biopsieret, ikke-bestrålet læsion, der måler >1,5 cm i den længste dimension [LD] og ≥1,0 ​​cm i den længste vinkelrette dimension [LPD] som vurderet ved computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]).
8. Aktuelt medicinsk behov for terapi på grund af sygdomsrelaterede symptomer, lymfadenopati, organomegali, ekstranodal organinvolvering eller progressiv sygdom.
9. Afslutning af al tidligere behandling (inklusive enhver Bcl-2- eller PI3K-hæmmerbehandling, kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, immunterapi eller forsøgsbehandling) til behandling af cancer ≥1 uge (eller ≥3 halveringstider af det tidligere lægemiddel) før opstart af studieterapi.
10. Alle akutte toksiske virkninger af enhver tidligere antitumorterapi forsvandt til grad ≤1 før starten af ​​studieterapien (med undtagelser af alopeci eller neurotoksicitet [grad 1 eller 2 tilladt] eller udvalgte laboratorieparametre [grad 1 eller grad 2 tilladt med undtagelser som nævnt nedenfor]).

11. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Blodpladeantal ≥50 × 109/L.
    3. Hæmoglobin ≥8,0 g/dL opretholdes i ≥1 uge fra tidligere transfusion.

12. Tilstrækkelig leverprofil:

    1. Serumalaninaminotransferase (ALT) ≤3 × øvre normalgrænse (ULN).
    2. Serumaspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN.
    3. Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom.

13. Tilstrækkelig nyrefunktion:

    1. Estimeret kreatininclearance (eClCR) >30 ml/minut (med eClCR beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen [se bilag 12.2]), eller
    2. Målt kreatininclearance >30 ml/minut (vurderet med en 24-timers urinopsamling).

14. Tilstrækkelig koagulationsprofil:

    1. Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

15. Negativ viral serologi:

    1. Negativt humant immundefekt virus (HIV) antistof.
    2. Negativt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og negativt hepatitis B kerne (HBc) antistof eller upåviselig hepatitis B (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) ved kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) test.
    3. Negativt hepatitis C virus (HCV) antistof eller negativ HCV RNA ved kvantitativ PCR.
16. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, en negativ urin- eller serumgraviditetstest før starten af ​​studieterapien.
17. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, villighed til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra starten af ​​screeningsperioden indtil ≥3 måneder efter den sidste dosis af cirmtuzumab og ≥1 måned efter den sidste dosis af ibrutinib, alt efter hvad der er senere. Bemærk: En kvindelig patient anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre hun har fået foretaget en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi; har medicinsk dokumenteret ovariesvigt (med serum østradiol og follikelstimulerende hormon [FSH] niveauer inden for det institutionelle laboratorie postmenopausale område og et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin [βHCG]); eller er overgangsalderen (alder ≥50 år med amenoré i ≥6 måneder).
18. For mandlige patienter, der kan få et barn og har samleje med kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger tilstrækkelig prævention, vilje til at bruge en effektiv præventionsmetode fra starten af ​​studiebehandlingen indtil ≥3 måneder efter den sidste dosis cirmtuzumab og ≥ 3 måneder efter den sidste dosis af ibrutinib, alt efter hvad der er senere, og at afstå fra sæddonation fra starten af ​​studiebehandlingen indtil ≥3 måneder efter administration af den sidste dosis af et af forsøgslægemidlerne. Bemærk: En mandlig patient anses for at være i stand til at blive far til et barn, medmindre han har fået foretaget en bilateral vasektomi med dokumenteret aspermi eller en bilateral orkiektomi.
19. Efter investigatorens vurdering giver deltagelse i protokollen et acceptabelt fordel-til-risiko-forhold, når man overvejer den aktuelle sygdomsstatus, medicinske tilstand og de potentielle fordele og risici ved alternative behandlinger for patientens cancer.
20. Patientens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.
21. Bevis på et personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at patienten er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternativer, potentielle risici og gener, potentielle fordele og andre relevante aspekter af studiedeltagelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt histologisk transformation til et aggressivt lymfom (dvs. Richter-transformation).
2. Kendt malignitet i centralnervesystemet.
3. Tilstedeværelse af en anden kræftsygdom med sygdomsmanifestationer eller terapi, der kan have en negativ indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed eller levetid, skabe potentiale for lægemiddel-interaktioner eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
4. Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli, cerebrovaskulær tromboemboli) inden for 3 måneder før start af studieterapi; angina, der kræver terapi; symptomatisk perifer vaskulær sygdom; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt; eller ukontrolleret grad ≥3 hypertension (diastolisk blodtryk ≥100 mmHg eller systolisk blodtryk ≥160 mmHg) på trods af antihypertensiv behandling.
5. Signifikante screenings-EKG-abnormiteter, herunder ustabil hjertearytmi, der kræver medicin, atrieflimren/fladder, venstre grenblok, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV-blok eller grad ≥2 bradykardi.
6. Gastrointestinal sygdom (f.eks. gastrisk eller intestinal bypass-operation, bugspytkirtelens enzyminsufficiens, malabsorptionssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarrésygdom, tarmobstruktion), som kan interferere med lægemiddelabsorption eller med fortolkning af gastrointestinale bivirkninger.
7. Kontraindikation for brug af ibrutinib på grund af blødende diatese.
8. Bevis på en igangværende systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion (inklusive øvre luftvejsinfektioner) på tidspunktet for start af studieterapien. Bemærk: Patienter med lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle er ikke udelukket fra at deltage.
9. Hos patienter med tidligere hæmatopoietisk progenitorcelletransplantation, tegn på igangværende graft-versus-host-sygdom (GVHD).
10. Graviditet eller amning.
11. Større operation inden for 4 uger før start af studieterapi.
12. Forudgående solid organtransplantation.
13. Forudgående anti-ROR1-behandling inden for 12 uger før starten af ​​studieterapien.
14. Brug af en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af cytochrom P450 (CYP) 3A4 inden for 7 dage før forventet start af ibrutinib-behandling.
15. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk eller billeddiagnostisk klinisk forsøg.
16. Enhver sygdom, medicinsk tilstand, dysfunktion i organsystemet eller social situation, herunder psykisk sygdom eller stofmisbrug, som efterforskeren vurderer som værende egnet til at forstyrre en forsøgspersons evne til at give informeret samtykke, har en negativ indvirkning på forsøgspersonens evne til at samarbejde og deltage i undersøgelse, eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.