Studie cirmtuzumabu a ibrutinibu u pacientů s B-buněčnými lymfoidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
3. Histologická diagnostika CLL/SLL, MCL nebo MZL (včetně slezinných, nodálních a extranodálních subtypů), jak je zdokumentována v lékařských záznamech (patologické zprávy a sklíčka nebo bloky by měly být k dispozici pro kontrolu nebo dodatečné testování).
4. MCL byla již dříve léčena a po předchozí léčbě došlo k relapsu nebo progredovala během předchozí léčby. CLL/SLL mohla být dříve léčena nebo dosud nebyla léčena, ale nyní vyžaduje terapii. MZL byl již dříve léčen a po alespoň jedné předchozí léčbě na bázi anti-CD20 došlo k relapsu nebo progresi během
5. Lékařsky vhodný kandidát pro léčbu ibrutinibem (na základě úsudku klinického zkoušejícího).
6. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitory BTK, jsou způsobilí, pokud neprokázali primární nebo získanou rezistenci k inhibitoru BTK nebo nezaznamenali závažnou nebo závažnou nežádoucí příhodu připisovanou léčbě inhibitorem BTK.
7. Přítomnost radiograficky měřitelné lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignity (definované jako přítomnost ≥1 nebioptované, neozářené léze, která měří >1,5 cm v nejdelším rozměru [LD] a ≥1,0 ​​cm v nejdelším kolmém rozměru [LPD] jako vyhodnoceno pomocí počítačové tomografie [CT] nebo magnetické rezonance [MRI]).
8. Současná lékařská potřeba terapie kvůli symptomům souvisejícím s onemocněním, lymfadenopatii, organomegalii, postižení extranodálních orgánů nebo progresivnímu onemocnění.
9. Dokončení veškeré předchozí terapie (včetně jakékoli léčby inhibitory Bcl-2 nebo PI3K, chirurgického zákroku, radioterapie, chemoterapie, imunoterapie nebo výzkumné terapie) pro léčbu rakoviny ≥ 1 týden (nebo ≥ 3 poločasy předchozího léku) před zahájení studijní terapie.
10. Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí protinádorové léčby vymizely před zahájením studijní terapie na stupeň ≤ 1 (s výjimkou alopecie nebo neurotoxicity [stupeň 1 nebo 2 povolen] nebo vybraných laboratorních parametrů [stupeň 1 nebo stupeň 2 povolen s výjimkami jak je uvedeno níže]).

11. Přiměřená funkce kostní dřeně:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l.
    2. Počet krevních destiček ≥50 × 109/l.
    3. Hemoglobin ≥8,0 g/dl udržovaný po dobu ≥1 týdne od jakékoli předchozí transfuze.

12. Přiměřený jaterní profil:

    1. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × horní hranice normy (ULN).
    2. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN.
    3. Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu.

13. Přiměřená funkce ledvin:

    1. Odhadovaná clearance kreatininu (eClCR) >30 ml/minutu (s eClCR se vypočítá podle Cockcroft-Gaultova vzorce [viz Příloha 12.2]), nebo
    2. Naměřená clearance kreatininu >30 ml/minutu (jak bylo hodnoceno 24hodinovým sběrem moči).

14. Přiměřený koagulační profil:

    1. Protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

15. Negativní virová sérologie:

    1. Negativní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV).
    2. Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní jádrová protilátka hepatitidy B (HBc) nebo nedetekovatelná deoxyribonukleová kyselina (DNA) hepatitidy B (HBV) pomocí kvantitativního testování polymerázové řetězové reakce (PCR).
    3. Negativní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) nebo negativní HCV RNA pomocí kvantitativní PCR.
16. U pacientek ve fertilním věku negativní těhotenský test v moči nebo séru před zahájením studijní terapie.
17. U pacientek ve fertilním věku ochota používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od začátku období screeningu do ≥ 3 měsíců po poslední dávce cirmtuzumabu a ≥ 1 měsíc po poslední dávce ibrutinibu, podle toho, co nastane později. Poznámka: Pacientka je považována za pacientku ve fertilním věku, pokud neprodělala hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii; má lékařsky doložené ovariální selhání (s hladinami estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v séru v rámci ústavního laboratorního postmenopauzálního rozmezí a negativním sérovým nebo močovým beta lidským choriovým gonadotropinem [βHCG]); nebo je v menopauze (věk ≥50 let s amenoreou po dobu ≥6 měsíců).
18. U pacientů mužského pohlaví, kteří mohou zplodit dítě a mají pohlavní styk se ženami ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, ochota používat účinnou metodu antikoncepce od začátku studijní terapie až do ≥ 3 měsíců po poslední dávce cirmtuzumabu a ≥ 3 měsíce po poslední dávce ibrutinibu, podle toho, co nastane později, a zdržet se darování spermatu od zahájení studijní terapie do ≥ 3 měsíců po podání poslední dávky kteréhokoli ze studovaných léčiv. Poznámka: Pacient mužského pohlaví je považován za schopného zplodit dítě, pokud neprodělal oboustrannou vazektomii s dokumentovanou aspermií nebo oboustrannou orchiektomii.
19. Podle úsudku zkoušejícího nabízí účast v protokolu přijatelný poměr přínosů k rizikům při zvážení aktuálního stavu onemocnění, zdravotního stavu a potenciálních přínosů a rizik alternativní léčby rakoviny pacienta.
20. Ochota a schopnost pacienta dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy specifikované protokolem, další studijní postupy a omezení studie.
21. Doklad o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který ukazuje, že pacient si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržet, experimentální povaze terapie, alternativách, potenciálních rizicích a nepohodlí, potenciálních přínosech a dalších relevantní aspekty účasti na studiu.

Kritéria vyloučení:

1. Známá histologická transformace na agresivní lymfom (tj. Richterova transformace).
2. Známá malignita centrálního nervového systému.
3. Přítomnost jiné rakoviny s projevy onemocnění nebo terapií, která by mohla nepříznivě ovlivnit bezpečnost nebo dlouhověkost subjektu, vytvořit potenciál pro lékové interakce nebo ohrozit interpretaci výsledků studie.
4. Významné kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu, arteriální tromboembolismus, cerebrovaskulární tromboembolismus) během 3 měsíců před zahájením studijní terapie; angina vyžadující léčbu; symptomatické onemocnění periferních cév; městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association; nebo nekontrolovaná hypertenze stupně ≥3 (diastolický krevní tlak ≥100 mmHg nebo systolický krevní tlak ≥160 mmHg) navzdory antihypertenzní léčbě.
5. Významné screeningové abnormality EKG, včetně nestabilní srdeční arytmie vyžadující medikaci, fibrilace/flutter síní, blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blok 2. stupně typu II, AV blokáda 3. stupně nebo bradykardie stupně ≥2.
6. Gastrointestinální onemocnění (např. žaludeční nebo střevní bypass, insuficience pankreatických enzymů, malabsorpční syndrom, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, chronické průjmové onemocnění, střevní obstrukce), které může interferovat s absorpcí léku nebo s interpretací gastrointestinálních nežádoucích účinků.
7. Kontraindikace pro použití ibrutinibu z důvodu krvácivé diatézy.
8. Důkaz o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci (včetně infekcí horních cest dýchacích) v době zahájení studijní terapie. Poznámka: Z účasti nejsou vyloučeni pacienti s lokalizovanými plísňovými infekcemi kůže nebo nehtů.
9. U pacientů s předchozí transplantací hematopoetických progenitorových buněk důkaz probíhající reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
10. Těhotenství nebo kojení.
11. Velká operace do 4 týdnů před zahájením studijní terapie.
12. Předchozí transplantace pevných orgánů.
13. Předchozí léčba anti-ROR1 během 12 týdnů před zahájením studijní terapie.
14. Použití středně silného nebo silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 (CYP) 3A4 během 7 dnů před očekávaným zahájením léčby ibrutinibem.
15. Souběžná účast v jiné terapeutické nebo zobrazovací klinické studii.
16. Jakákoli nemoc, zdravotní stav, dysfunkce orgánového systému nebo sociální situace, včetně duševní nemoci nebo zneužívání návykových látek, o nichž se zkoušející domnívá, že pravděpodobně narušují schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas, nepříznivě ovlivňují schopnost subjektu spolupracovat a účastnit se studovat, nebo ohrozit interpretaci studijních výsledků.