Un estudio de medicamentos pediátricos para determinar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo en niños y adolescentes (de 4 a 17 años de edad) que toman el medicamento

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es hombre o mujer, de 4 a < 18 años en el momento de la inscripción, y pesa al menos 11 kg en la selección y en el primer día de dosificación de ESL.
2. El consentimiento informado debe estar firmado por el padre o tutor legal y, cuando corresponda y/o lo exija la ley estatal o local, los sujetos menores deben dar su consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio. Todos los sujetos en los Estados Unidos (EE. UU.) deben tener un padre o tutor legal, firmar un formulario de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA).

3. Diagnóstico confirmado de epilepsia con convulsiones de inicio parcial según se define en la Clasificación de Convulsiones de la Liga Internacional contra la Epilepsia:

   1. Epilepsia con crisis de inicio parcial con componente motor observable, o crisis parciales complejas, con o sin generalización secundaria
   2. Registro de EEG documentado sin anomalías epileptiformes generalizadas y con anomalías focales demostradas (realizado dentro de los 5 años anteriores a la selección)
4. Escaneo de resonancia magnética (MRI) documentado realizado dentro de los 5 años (se pueden aceptar escaneos más antiguos con el consentimiento de Medical Monitor) antes de la evaluación, que muestre resultados normales o anomalías focales estáticas.
5. Frecuencia de convulsiones documentada de al menos 6 convulsiones por mes antes de la selección según lo informado por un cuidador y documentado en el historial de convulsiones del sujeto. Nota: El informe retrospectivo de la frecuencia de las convulsiones no requiere documentación en el diario.
6. Tratamiento estable con 1 a 3 AED (excluyendo carbamazepina y oxcarbazepina) durante ≥ 2 semanas antes de la selección y al menos 4 semanas antes de la primera dosis de ESL. La estimulación del nervio vago (si está presente) no cuenta como DEA.
7. El sujeto y/o el cuidador están dispuestos y son capaces de completar un diario de convulsiones durante la duración del estudio y cumplir con los procedimientos del estudio.

8. Un sujeto femenino es elegible para ingresar y participar en el estudio si es de:

   1. Potencial no fértil porque ella es premenárquica (según la evaluación física) y < 7 años; o
   2. Potencial no fértil porque ella es premenárquica (según la evaluación física), ≥ 7 años, y tiene una prueba de embarazo en orina negativa en la selección; o

   3. Potencial de procrear; tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y acepta cumplir uno de los siguientes requisitos:

      • Abstinencia total de las relaciones sexuales como componente de un estilo de vida habitualmente abstinente; un mínimo de 4 semanas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante un mínimo de 8 semanas después de la finalización o la suspensión prematura del fármaco del estudio (la abstinencia debe ser parte de un estilo de vida de abstinencia establecido), y acepta utilizar un método de doble barrera si se vuelve sexualmente activa; o

      • Uso establecido de métodos anticonceptivos aceptables; un mínimo de 4 semanas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante un mínimo de 8 semanas después de la finalización o la suspensión prematura del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables son aquellos con tasas de falla establecidas de <1% por año e incluyen:

      • Anticonceptivo de doble barrera, que se limita a un condón más espermicida o un condón más diafragma.
      • Dispositivo intrauterino (DIU). Nota: Las mujeres ≥ 7 años y premenárquicas no se someterán de forma rutinaria a pruebas de embarazo en suero y solo se les administrará una prueba de embarazo en orina. Una prueba de embarazo en orina positiva debe confirmarse mediante una prueba de suero en estos sujetos, independientemente del peso. Las mujeres menores de 7 años no se someterán a una prueba de embarazo en suero o en orina.

   Nota: ESL puede interferir con la acción de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, los anticonceptivos hormonales no son suficientes para este protocolo.

9. Los hombres deben estar dispuestos a permanecer sexualmente abstinentes (de acuerdo con el estilo de vida) o usar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., el hombre usa condón y la mujer usa diafragma, esponja anticonceptiva, espermicida, píldora anticonceptiva o dispositivo intrauterino) desde la firma del consentimiento informado hasta al menos menos 7 días después de haber tomado la última dosis del fármaco del estudio.
10. Entorno estable con un cuidador que pueda ayudar a completar el diario de convulsiones y otras evaluaciones del estudio, si es necesario.
11. El sujeto y/o el cuidador deben leer y escribir y poseer un nivel educativo y un grado de comprensión del idioma local a un nivel suficiente para completar las evaluaciones relacionadas con el estudio o comunicarse adecuadamente con el investigador y el coordinador del estudio. Para los sujetos que no cumplan con este criterio, un cuidador debe poder cumplir con este requisito en nombre del sujeto.

Criterios de inclusión para sujetos de conversión a monoterapia (en el mes 6 o después)

1. El sujeto tiene menos de 18 años en el momento de la reducción/conversión.
2. El sujeto tiene una respuesta satisfactoria a ESL en ≥ 6 meses de tratamiento en el presente estudio (basado en la tolerabilidad y la reducción de las convulsiones, según lo determine el investigador).
3. El sujeto está recibiendo 1 o 2 AED de base (sin incluir benzodiacepinas ni barbitúricos).
4. El sujeto no tiene antecedentes de estado epiléptico en los 3 años anteriores.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto ha tenido una exposición previa o ha participado previamente en un estudio clínico con ESL.
2. El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica a la oxcarbazepina o carbamazepina, o antecedentes de reacción alérgica grave (síndrome de Stevens Johnson, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS] o similar) a cualquier AED, o antecedentes de reacciones alérgicas graves a otros medicamentos
3. El sujeto ha tenido un EEG que muestra descargas generalizadas.
4. El sujeto ha tenido cualquiera de los siguientes tipos de convulsiones en cualquier momento: mioclónicas, de ausencia o atónicas.
5. El sujeto tiene Síndrome de Lennox-Gastaut u otra epilepsia generalizada secundaria (incluidos errores congénitos del metabolismo), o epilepsia rolándica benigna.
6. El sujeto tiene un diagnóstico actual o antecedentes de convulsiones psicógenas.
7. El sujeto tiene convulsiones actuales relacionadas con una enfermedad médica aguda.
8. El sujeto tiene convulsiones puramente subjetivas.
9. El sujeto ha tenido estado epiléptico mientras tomaba algún medicamento anticonvulsivo en los 3 años anteriores a la selección.
10. El sujeto no debe haber tenido una enfermedad febril ≤ 2 semanas antes de la selección.
11. El sujeto está tomando actualmente más de 3 AED o está tomando carbamazepina u oxcarbazepina.
12. El sujeto está tomando cualquier medicamento prohibido por el protocolo dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de ESL.
13. El sujeto tiene algún factor de confusión, como pseudoconvulsiones o síncope.
14. El sujeto tiene lesión(es) estructural(es) progresiva(s) del SNC conocida(s) o encefalopatía progresiva.
15. El sujeto (≥ 6 años) tiene un plan o intento de suicidio activo (en opinión del investigador) en las últimas 4 semanas antes de la selección.
16. El sujeto tiene antecedentes de intento de suicidio en los últimos 2 años antes de la selección.
17. El sujeto está en riesgo inminente de acción suicida u homicida (en opinión del investigador).
18. Sujetos que cumplen con los criterios definidos del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, revisión del texto de la quinta edición (DSM-V-TR) para el episodio depresivo mayor (MDE) en los últimos 6 meses. Los sujetos con depresión crónica leve sin hospitalización reciente que se mantienen con una dosis estable de un único antidepresivo son aceptables.
19. El sujeto tiene un trastorno psiquiátrico significativo o antecedentes de episodios recurrentes de depresión grave que requieren tratamiento farmacológico u hospitalización en los 2 años anteriores a la selección.
20. El sujeto tiene un historial de abuso de alcohol o sustancias dentro de los 2 años anteriores a la selección para participar en el estudio, o los sujetos actualmente consumen alcohol, drogas de abuso o cualquier medicamento recetado o de venta libre de una manera que, en opinión del Investigador, indica abuso. Se excluyen los sujetos que sean usuarios habituales de marihuana medicinal; Prohibido su uso durante la participación.
21. El sujeto tiene una prueba de detección de drogas en orina (UDS) positiva en la selección. Nota: Los sujetos con un examen de drogas positivo para anfetaminas, opiáceos o benzodiazepinas, que tienen un medicamento recetado durante al menos 4 semanas antes del examen, pueden ser elegibles para participar en el estudio con la aprobación del Monitor médico.
22. El sujeto tiene una enfermedad médica importante distinta de la epilepsia que impediría la participación segura en este estudio, a discreción del investigador, como (entre otros) insuficiencia hepática o renal crónica.
23. El sujeto tiene un trastorno o antecedentes de una afección que puede interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco (p. ej., malabsorción, cirugía gastrointestinal, anomalía clínicamente significativa del sistema hepático o renal). Nota: Las condiciones médicas activas que son menores o están bien controladas no son excluyentes si no afectan el riesgo para el sujeto o los resultados del estudio. En los casos en los que el impacto de la afección sobre el riesgo para el sujeto o los resultados del estudio no esté claro, se debe consultar al Monitor Médico.

El sujeto tiene antecedentes o presencia de ECG anormal, que en opinión del investigador es clínicamente significativo o QTcB de ~ 450 mseg por ECG de lectura central de detección.

25. Se sabe que el sujeto ha resultado seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

26. El sujeto tiene antecedentes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo contra la hepatitis C.

27. El sujeto tiene antecedentes de hipotiroidismo, hipertiroidismo o tiene valores de pruebas de tiroides (T3 libre, T4 libre, hormona estimulante de la tiroides [TSH]) que indican la presencia de una disfunción tiroidea significativa.

28. Los sujetos tienen las siguientes pruebas de laboratorio anormales (no limitadas, pero incluidas las siguientes): a. Aspartato aminotransferasa (ALT)/alanina aminotransferasa (AST) > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) b. Recuento de glóbulos blancos (WBC) de < 2500 células/μL c. Recuento de plaquetas de < 100 × 103 células/μL

Nota: Los sujetos con recuentos de plaquetas estables durante los últimos 3 meses antes de la selección en el rango de 80 × 103 a 100 × 103 células/μL son elegibles para participar en el estudio.

d. Los sujetos tienen un aclaramiento de creatinina estimado por Schwartz GFR modificado de 77,8 ml/min/1,73 m2.

mi. El sujeto tiene un nivel de sodio de < 130 mEq/L.

Nota: Si algún criterio de exclusión de laboratorio está fuera del rango normal, la necesidad de repetir la prueba debe discutirse con el Monitor Médico. Si al volver a realizar la prueba el valor permanece fuera del rango especificado en el protocolo, la importancia de este valor se puede discutir con el monitor médico para considerar la inscripción.

29. El sujeto tiene dificultades para proporcionar muestras de sangre debido a un acceso venoso deficiente o no puede proporcionar una cantidad suficiente de sangre de forma segura.

30 Los sujetos de ascendencia asiática no deben ser portadores de HLA b*1502. O bien: a) los sujetos/cuidadores deben dar su consentimiento informado por escrito para el genotipado y dar negativo en la prueba, o b) los sujetos/cuidadores deben proporcionar documentación de pruebas previas que confirmen el estado de no portador y documentadas en el historial médico del sujeto.

31 El sujeto es una mujer que actualmente está amamantando o tiene la intención de amamantar durante el período de estudio, o dentro de los 3 meses posteriores al parto en el momento de firmar el consentimiento informado.

32. El sujeto ha participado en cualquier estudio de investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección, según lo documentado en el historial médico del sujeto.

33. El sujeto no puede cumplir con los horarios de visitas del estudio o los procedimientos del estudio, excepto aquellos que puede realizar un cuidador.

34. El sujeto es un miembro del personal del sitio clínico o de investigación o un familiar de un miembro del personal.

35. El sujeto experimentó una pérdida de sangre significativa dentro de los 60 días o donó plasma dentro de las 72 horas anteriores a la Visita 1 o tiene la intención de donar sangre o someterse a una cirugía electiva durante el estudio o dentro de los 60 días posteriores al estudio.