Um estudo de medicamentos pediátricos para determinar a segurança e tolerabilidade a longo prazo em crianças e adolescentes (4 a 17 anos de idade) que tomam o medicamento

Critério de inclusão:

1. O sujeito é homem ou mulher, 4 a < 18 anos na inscrição e pesa pelo menos 11 kg na triagem e no primeiro dia da dosagem de ESL.
2. O consentimento informado deve ser assinado pelos pais ou responsável legal e, quando apropriado e/ou exigido por lei estadual ou local, os indivíduos menores devem dar consentimento informado por escrito antes da participação no estudo. Todos os indivíduos nos Estados Unidos (EUA) devem ter um dos pais ou tutor legal, assinar um formulário da Lei de Portabilidade e Responsabilidade do Seguro de Saúde (HIPAA).

3. Diagnóstico confirmado de epilepsia com crises parciais, conforme definido na Classificação de Convulsões da Liga Internacional Contra a Epilepsia:

   1. Epilepsia com crises parciais com componente motor observável, ou crises parciais complexas, com ou sem generalização secundária
   2. Gravação de EEG documentada sem anormalidades epileptiformes generalizadas e com anormalidades focais demonstradas (feito dentro de 5 anos antes da triagem)
4. Ressonância magnética documentada (MRI) realizada dentro de 5 anos (varreduras mais antigas podem ser aceitáveis ​​com o consentimento do Monitor Médico) antes da triagem, mostrando resultados normais ou anormalidades focais estáticas.
5. Frequência de convulsão documentada de pelo menos 6 convulsões por mês antes da triagem, conforme relatado por um cuidador e documentado no histórico de convulsão do indivíduo. Nota: O relatório retrospectivo da frequência de convulsões não requer documentação diária.
6. Tratamento estável com 1 a 3 DAEs (excluindo carbamazepina e oxcarbazepina) por ≥ 2 semanas antes da triagem e pelo menos 4 semanas antes da primeira dose ESL. A estimulação do nervo vago (se presente) não conta como DEA.
7. O sujeito e/ou o cuidador estão dispostos e são capazes de preencher um diário de convulsão diário durante o estudo e cumprir os procedimentos do estudo.

8. Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar e participar do estudo se ela for:

   1. Potencial de não engravidar porque ela é pré-menárquica (conforme avaliado por exame físico) e < 7 anos; ou
   2. Potencial de não engravidar porque ela é pré-menárquica (conforme avaliado por exame físico), ≥ 7 anos e tem um teste de gravidez de urina negativo na triagem; ou

   3. Potencial para engravidar; tem um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concorda em satisfazer um dos seguintes requisitos:

      • Abstinência total de relações sexuais como um componente de um estilo de vida habitualmente abstinente; um mínimo de 4 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por um mínimo de 8 semanas após a conclusão ou descontinuação prematura do medicamento do estudo (a abstinência deve fazer parte de um estilo de vida de abstinência estabelecido) e concorda em usar um método de barreira dupla se ela se tornar sexualmente ativa; ou

      • Uso estabelecido de métodos contraceptivos aceitáveis; um mínimo de 4 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por um mínimo de 8 semanas após a conclusão ou descontinuação prematura do medicamento do estudo. Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são aqueles com taxas de falha estabelecidas de < 1% ao ano e incluem:

      • Controle de natalidade de dupla barreira, que é limitado a um preservativo mais espermicida ou um preservativo mais diafragma.
      • Dispositivo intra-uterino (DIU). Observação: mulheres com ≥ 7 anos e pré-menarca não serão submetidas rotineiramente a testes de gravidez séricos e só receberão um teste de gravidez de urina. Um teste de gravidez de urina positivo deve ser confirmado por um teste de soro nesses indivíduos, independentemente do peso. Indivíduos do sexo feminino com < 7 anos não serão submetidos a teste de gravidez de soro ou urina.

   Observação: o ESL pode interferir na ação do contraceptivo hormonal e, portanto, os contraceptivos hormonais não são suficientes para este protocolo.

9. Os homens devem estar dispostos a permanecer sexualmente abstinentes (de acordo com o estilo de vida) ou usar um método eficaz de controle de natalidade (por exemplo, homem usando preservativo e mulher usando diafragma, esponja anticoncepcional, espermicida, pílula anticoncepcional ou dispositivo intrauterino) desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos pelo menos 7 dias após a última dose do medicamento do estudo ter sido tomada.
10. Ambiente estável com cuidador que pode auxiliar no preenchimento do diário de crises e outras avaliações do estudo, se necessário.
11. O sujeito e/ou cuidador deve ler e escrever e possuir um nível educacional e grau de compreensão do idioma local em um nível suficiente para concluir as avaliações relacionadas ao estudo ou comunicar-se adequadamente com o investigador e o coordenador do estudo. Para sujeitos que não atendem a esse critério, um cuidador deve ser capaz de atender a esse requisito em nome do sujeito.

Critérios de inclusão para sujeitos de conversão em monoterapia (no ou após o mês 6)

1. O indivíduo tem < 18 anos no momento da redução/conversão.
2. O sujeito tem uma resposta satisfatória ao ESL em ≥ 6 meses de tratamento no presente estudo (com base na tolerabilidade e redução das convulsões, conforme determinado pelo investigador).
3. O sujeito está recebendo 1 ou 2 AEDs de base (não incluindo benzodiazepínicos ou barbitúricos).
4. O sujeito não tem histórico de estado de mal epiléptico nos últimos 3 anos.

Critério de exclusão:

1. O sujeito teve exposição anterior ou participou anteriormente de um estudo clínico com ESL.
2. O indivíduo tem histórico de reação alérgica a oxcarbazepina ou carbamazepina, ou histórico de reação alérgica grave (síndrome de Stevens Johnson, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos [DRESS] ou similar) a qualquer AED, ou histórico de reações alérgicas graves a outros medicamentos.
3. O sujeito teve um EEG mostrando descargas generalizadas.
4. O sujeito teve qualquer um dos seguintes tipos de convulsão a qualquer momento: mioclônica, ausência ou atônica.
5. O indivíduo tem Síndrome de Lennox-Gastaut ou outra epilepsia generalizada secundária (incluindo erros inatos do metabolismo) ou Epilepsia rolândica benigna.
6. O sujeito tem um diagnóstico atual ou um histórico de convulsões psicogênicas.
7. O sujeito tem convulsões atuais relacionadas a uma doença médica aguda.
8. O sujeito tem convulsões puramente subjetivas.
9. O indivíduo teve estado de mal epiléptico enquanto tomava qualquer medicamento para convulsões nos 3 anos anteriores à triagem.
10. O sujeito não deve ter tido doença febril ≤ 2 semanas antes da triagem.
11. O indivíduo está atualmente tomando mais de 3 AEDs ou está tomando carbamazepina ou oxcarbazepina.
12. O sujeito está tomando qualquer medicamento proibido pelo protocolo dentro de 4 semanas após a primeira dose de ESL.
13. O sujeito tem qualquer fator de confusão, como pseudoconvulsões ou síncope.
14. O sujeito tem uma(s) lesão(ões) estrutural(is) progressiva(is) conhecida(s) do SNC ou encefalopatia progressiva.
15. O sujeito (≥ 6 anos) tem um plano ou intenção suicida ativa (na opinião do investigador) nas últimas 4 semanas antes da triagem.
16. O sujeito tem um histórico de tentativa de suicídio nos últimos 2 anos antes da triagem.
17. O sujeito está em risco iminente de ação suicida ou homicida (na opinião do Investigador).
18. Indivíduos que atendem aos critérios definidos pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, revisão de texto da 5ª edição (DSM-V-TR) para episódio depressivo maior (MDE) nos últimos 6 meses. Indivíduos com depressão crônica leve sem hospitalização recente que estão sendo mantidos com uma dose estável de um único antidepressivo são aceitáveis.
19. O sujeito tem um distúrbio psiquiátrico significativo ou histórico de episódios recorrentes de depressão grave que requerem tratamento farmacológico ou hospitalização dentro de 2 anos antes da triagem.
20. O indivíduo tem um histórico de abuso de álcool ou substâncias dentro de 2 anos antes da triagem para participação no estudo, ou indivíduos atualmente usando álcool, drogas de abuso ou qualquer medicamento prescrito ou de venda livre de uma maneira que, na opinião do Investigador, indica abuso. Sujeitos que são usuários regulares de maconha medicinal são excluídos; o uso durante a participação é proibido.
21. O sujeito tem uma triagem positiva de drogas na urina (UDS) na triagem. Observação: Indivíduos com triagem de drogas positiva para anfetaminas, opiáceos ou benzodiazepínicos, que receberam uma medicação prescrita por pelo menos 4 semanas antes da triagem, podem ser elegíveis para participar do estudo mediante aprovação do Monitor Médico.
22. O sujeito tem uma doença médica importante além da epilepsia que impediria a participação segura neste estudo, a critério do investigador, como (mas não limitado a) insuficiência hepática ou renal crônica.
23. O sujeito tem um distúrbio ou histórico de uma condição que pode interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da droga (por exemplo, má absorção, cirurgia gastrointestinal, anormalidade clinicamente significativa do sistema hepático ou renal). Nota: Condições médicas ativas que são menores ou bem controladas não são excludentes se não afetarem o risco para o sujeito ou os resultados do estudo. Nos casos em que o impacto da condição sobre o risco para o sujeito ou os resultados do estudo não é claro, o Monitor Médico deve ser consultado.

O sujeito tem um histórico ou presença de ECG anormal, que na opinião do investigador é clinicamente significativo ou QTcB de ~ 450 mseg por triagem central sobre leitura de ECG.

25. Sabe-se que o sujeito testou soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

26. O indivíduo tem um histórico positivo para o antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo da hepatite C.

27. O indivíduo tem um histórico de hipotireoidismo, hipertireoidismo ou tem valores para testes de tireoide (T3 livre, T4 livre, hormônio estimulante da tireoide [TSH]) indicando a presença de disfunção tireoidiana significativa.

28. Os indivíduos têm os seguintes testes laboratoriais anormais (não limitados a, mas incluindo o seguinte): a. Aspartato aminotransferase (ALT)/alanina aminotransferase (AST) > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) b. Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 2.500 células/μL c. Contagem de plaquetas < 100 × 103 células/μL

Nota: Indivíduos com contagens de plaquetas estáveis ​​nos últimos 3 meses antes da triagem na faixa de 80 × 103 a 100 × 103 células/μL são elegíveis para participar do estudo.

d. Os indivíduos estimaram a depuração de creatinina por Schwartz GFR modificado de 77,8 mL/min/1,73m2.

e. O sujeito tem um nível de sódio < 130 mEq/L.

Observação: Se algum critério de exclusão laboratorial estiver fora da faixa normal, a necessidade de repetir o teste deve ser discutida com o Monitor Médico. Se após o novo teste o valor permanecer fora do intervalo especificado pelo protocolo, a significância desse valor pode ser discutida com o Monitor Médico para consideração de inscrição.

29. O sujeito tem dificuldade em fornecer amostras de sangue devido ao acesso venoso deficiente ou não pode fornecer com segurança uma quantidade suficiente de sangue.

30. Sujeitos de ascendência asiática não devem ser portadores do HLA b*1502. Ou: a) os sujeitos/cuidadores devem dar consentimento informado por escrito para genotipagem e teste negativo, ou b) os sujeitos/cuidadores devem fornecer documentação de teste anterior confirmando o status de não portador e documentado no histórico médico do sujeito.

31. O sujeito é uma mulher que está amamentando ou pretende amamentar durante o período do estudo, ou dentro de 3 meses após o parto no momento da assinatura do consentimento informado.

32. O sujeito participou de qualquer estudo investigativo dentro de 30 dias antes da triagem, conforme documentado no histórico médico do sujeito.

33. O sujeito é incapaz de cumprir os horários das visitas do estudo ou os procedimentos do estudo, exceto aqueles que podem ser realizados por um cuidador.

34. O sujeito é um membro da equipe do Centro Clínico ou Investigacional ou parente de um membro da equipe.

35. O sujeito experimentou perda significativa de sangue em 60 dias ou doou plasma em 72 horas antes da Visita 1 ou pretende doar sangue ou passar por cirurgia eletiva durante o estudo ou em 60 dias após o estudo.