Fosfomicina perioperatoria en la profilaxis de la infección del tracto urinario en receptores de trasplante renal (PERIFOS)

En el contexto del desarrollo de ITU en receptores de KT, algunos factores microbiológicos han cobrado gran importancia, principalmente la resistencia a los antimicrobianos, la cual ha sido reportada para TMP/SMX hasta del 60 al 100%. Además, también es cada vez más importante el reciente aislamiento de bacterias resistentes a múltiples fármacos, en particular, Escherichia coli productora de BLEE y Enterococcus resistente a la ampicilina. Este fenómeno aumenta la tasa de hospitalizaciones así como los costes de estancia hospitalaria y de antibioticoterapia. (1-3) En nuestra institución, en los receptores de KT, la tasa de resistencia a TMP/SMX es del 89 % y la producción de ESBL es de alrededor del 32 % entre E. coli recuperadas de la orina. (4)

Debido al aumento en la tasa de resistencia a TMP-SMX, hay mucho interés en el uso de otros antibióticos para la prevención de la ITU entre diferentes poblaciones. En este sentido, la fosfomicina es un agente con un mecanismo de acción único que no comparte con otras familias de antibióticos conocidas, característica que aporta ventajas al uso de este antibiótico solo o, incluso, de forma sinérgica en combinación con otros antibióticos. La fosfomicina (FOS) es un antibiótico de pared (inhibidor de la piruvil-transferasa) que ha mostrado una buena biodisponibilidad, especialmente en el tracto urinario. Ha mostrado un amplio espectro antibacteriano, pero el objetivo importante parece ser el bacilo entérico, particularmente Escherichia coli (la causa más frecuente de UTI). FOS también ha mostrado una muy buena actividad contra E. coli productora de betalactamasas de espectro extendido.

Múltiples estudios clínicos han demostrado la eficacia de FOS en el tratamiento de infecciones urinarias y especialmente en bacterias resistentes a múltiples fármacos. (5) Con respecto a su uso como profilaxis perioperatoria, en una revisión sistemática con 8 ensayos, FOS demostró ser eficaz para prevenir las ITU asociadas a la atención de la salud, sin embargo, solo un estudio no mostró beneficio. La dosis oral habitualmente utilizada es de FOS 3 g, 3 horas antes y 24 horas después del procedimiento quirúrgico. (6)

Nuestra hipótesis es que en las siete semanas posteriores al trasplante renal, la profilaxis perioperatoria con FOS mostrará una mayor eficacia en comparación con la profilaxis estándar (TMP/SMX). Teniendo en cuenta que el número medio de episodios de ITU y BA por paciente en las primeras siete semanas es de 0,8 episodios/paciente, si queremos reducirlo a 0,4 episodios por paciente, utilizando la fórmula de comparación de medias se requerirán 40 pacientes por brazo por tratamiento, esto considerando una potencia del 80% e intervalos de confianza del 95%. El resultado primario será comparar el número medio de episodios de infección del tracto urinario y bacteriuria asintomática por paciente en cada brazo de tratamiento. Los resultados secundarios se refieren al desarrollo de sepsis asociada a ITU, pielonefritis, ITU recurrente y bacteriuria asintomática. Los resultados de seguridad incluyeron efectos secundarios hematológicos y gastrointestinales, la tasa de rechazo agudo, la tasa de filtración glomerular, la pérdida del injerto y la muerte del paciente.

Los pacientes elegibles para un trasplante de riñón serán invitados a participar en el estudio antes de la cirugía de trasplante renal. Se les otorga un consentimiento informado, el cual es revisado y aprobado por los comités de ética e investigación de nuestra institución. Los brazos del estudio se discuten en detalle a continuación. El estudio siguió las recomendaciones de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (Ref: 1649). La aleatorización se realizó de forma centralizada estratificando por género, con un software específico (www.randomization.com). Los pacientes fueron asignados a uno de dos grupos paralelos en una proporción de 1:1 y en bloques de 4.

Los sujetos serán seguidos durante 7 semanas desde la cirugía de trasplante renal. Las variables de resultado se definen de la siguiente manera:

• Cultivo de orina positivo: El germen aislado se definirá en función de los estándares internacionales. Para enterobacterias y grampositivos ≥100.000 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL.
• Infección del tracto urinario: Cultivo de orina positivo más presencia de signos o síntomas asociados.
• Bacteriuria asintomática significativa: se identificará a partir del aislamiento ≥100 000 UFC/mL. En el caso de las mujeres, se deberá corroborar el mismo aislamiento en una segunda muestra de urocultivo.
• Bacteriuria asintomática no significativa: Se identificará a partir del aislamiento de ≥1000 UFC/mL y no se le dará tratamiento antibiótico.
• Hospitalización por ITU: Se definirá como todo evento de ITU que amerite hospitalización o que, teniendo otro motivo de hospitalización, desarrolle UIV que requiera tratamiento antimicrobiano intravenoso.

Los urocultivos se tomarán de la primera orina de la mañana, obteniendo la muestra de medio chorro con un volumen aproximado a recolectar de 25 a 50 mL. Las muestras de orina se procesaron dentro de la primera hora después de su obtención.

La muestra se inoculó en agar sangre humana y agar McConkey con asa calibrada de 1 microlitro, y se incubó a 35ºC durante la noche. El informe incluía el número de UFC. Todos los aislados clínicos fueron identificados con las tarjetas de identificación de gramnegativos y grampositivos por Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Francia) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se utilizaron las tarjetas AST-285 Vitek2 para bacilos gramnegativos y la tarjeta AST-591 Vitek2 para cocos grampositivos (BioMérieux, Lyon, Francia); fueron incubados y luego interpretados por un experto en el sistema (versión 7.01) y de acuerdo con la guía Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) (20). La susceptibilidad a la fosfomicina se determinó mediante difusión en disco en placas de agar Müeller Hinton suplementadas con cationes (CLSI, M07-A9); se inoculó una suspensión bacteriana en 0,5 mL de Mc Farland y se utilizó un disco de fosfomicina (200 microgramos [mcg]) suplementado con glucosa-6-fosfato (50 mcg). La interpretación de los halos de inhibición en aislados de E. coli y Enterococcus faecalis se basó en los criterios CLSI M100-S24 (2014). Se utilizaron como controles: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 y S. aureus ATCC 43300. La sensibilidad antimicrobiana a la fosfomicina se determinó con el método de caldo de microdilución en E. coli, Klebsiella pneumoniae y Enterococcus spp. aislamientos. Se utilizó caldo Müeller Hinton suplementado con glucosa-6-fosfato (25 mcg/ml), se incluyeron como controles E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 y los resultados se interpretaron de acuerdo con el CLSI (M07- A10) y los criterios de 2015 del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST) (20,21).

Se realizará urocultivo en las siguientes situaciones: 1.- 48 hrs después de la retirada de la sonda vesical. 2.- Previo a la retirada del catéter ureteral. 3.- A las 4 semanas del trasplante renal. 4.- A las 6 semanas del trasplante renal. 5.-En caso de síntomas de almacenamiento urinario sugestivos de ITU o creatinina elevada (Si el abordaje del servicio de urgencias lo requiere). 6.- Después de tratamiento antibiótico de infección urinaria o bacteriuria asintomática significativa. En el caso de mujeres que presenten un episodio de bacteriuria asintomática importante, éste deberá corroborarse en dos urocultivos consecutivos.

Los sujetos tendrán las siguientes visitas de seguimiento: antes de la extracción del catéter ureteral (primera visita), 4 semanas después del trasplante renal (segunda visita), 6 semanas (tercera visita) y una visita final en la semana 7.

Tanto las visitas de seguimiento como los informes de urocultivos se registran en los CRF de cada paciente. En las consultas de seguimiento también se registrarán los eventos adversos, si se reportan, se notifican a los comités institucionales y a los entes reguladores del sistema de salud de México. Se realizará un análisis intermedio para determinar tanto la eficacia como la seguridad de las intervenciones.