Perioperatieve fosfomycine bij de profylaxe van urineweginfectie bij ontvangers van niertransplantaties (PERIFOS)

In de context van de ontwikkeling van UTI in receptoren van KT, zijn sommige microbiologische factoren van groot belang geworden, voornamelijk de resistentie tegen antimicrobiële geneesmiddelen, die is gerapporteerd voor TMP/SMX van wel 60 tot 100%. Verder is ook de recente isolatie van multiresistente bacteriën, in het bijzonder ESBL-producerende Escherichia coli en ampicilline-resistente Enterococcus, van toenemend belang. Dit fenomeen verhoogt het aantal ziekenhuisopnames, evenals de kosten van ziekenhuisverblijf en antibioticatherapie. (1-3) In onze instelling is de snelheid van TMP/SMX-resistentie in receptoren van KT 89% en ESBL-productie ongeveer 32% bij E. coli hersteld uit urine. (4)

Vanwege de toename van de snelheid van TMP-SMX-resistentie, is er veel interesse om andere antibiotica te gebruiken voor de preventie van UTI bij verschillende populaties. In die zin is fosfomycine een middel met een uniek werkingsmechanisme dat niet wordt gedeeld met andere families van bekende antibiotica. Deze eigenschap biedt voordelen om dit antibioticum alleen of zelfs synergetisch in combinatie met andere antibiotica te gebruiken. Fosfomycine (FOS) is een wandantibioticum (pyruvyltransferaseremmer) dat een goede biologische beschikbaarheid heeft laten zien, vooral in de urinewegen. Het heeft een breed antibacterieel spectrum aangetoond, maar het belangrijkste doelwit lijkt enterische bacillen te zijn, met name Escherichia coli (de meest voorkomende oorzaak van UWI). FOS heeft ook een zeer goede werking laten zien tegen de E. coli-producent van Extended Spectrum Betalactamasen.

Meerdere klinische onderzoeken hebben de werkzaamheid van FOS aangetoond bij de behandeling van urineweginfecties en vooral bij meervoudig resistente bacteriën. (5) Met betrekking tot het gebruik ervan als peri-operatieve profylaxe, bleek FOS in een systematische review met 8 onderzoeken effectief te zijn om aan de gezondheidszorg gerelateerde urineweginfecties te voorkomen, maar slechts één studie toonde geen voordeel. De regelmatig gebruikte orale dosis is FOS 3 g, 3 uur vóór en 24 uur na de chirurgische ingreep. (6)

Onze hypothese is dat peri-operatieve profylaxe met FOS in de zeven weken na niertransplantatie effectiever zal zijn dan standaard profylaxe (TMP/SMX). Aangezien het gemiddelde aantal UWI- en BA-episodes per patiënt in de eerste zeven weken 0,8 afleveringen/patiënt is, zullen we, als we dit willen verlagen tot 0,4 afleveringen per patiënt, met behulp van de middelenvergelijkingsformule 40 patiënten per arm per behandeling nodig hebben. rekening houdend met een vermogen van 80% en betrouwbaarheidsintervallen van 95%. De primaire uitkomst zal zijn om het gemiddelde aantal episodes van urineweginfectie en asymptomatische bacteriurie per patiënt in elke behandelingsarm te vergelijken. Secundaire uitkomsten verwijzen naar de ontwikkeling van UTI-geassocieerde sepsis, pyelonefritis, recidiverende UTI en asymptomatische bacteriurie. Veiligheidsuitkomsten omvatten hematologische en gastro-intestinale bijwerkingen, het percentage acute afstoting, glomerulaire filtratiesnelheid, transplantaatverlies en overlijden van de patiënt.

Patiënten die in aanmerking komen voor een niertransplantatie zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de studie, voorafgaand aan een niertransplantatie. Ze krijgen een geïnformeerde toestemming, die wordt beoordeeld en goedgekeurd door de ethische en onderzoekscommissies van onze instelling. De takken van het onderzoek worden hieronder in detail besproken. De studie volgde de aanbevelingen van de Verklaring van Helsinki en werd goedgekeurd door de Institutional Review Board (Ref: 1649). Randomisatie werd centraal uitgevoerd door te stratificeren naar geslacht, met specifieke software (www.randomization.com). Patiënten werden toegewezen aan een van de twee parallelle groepen in een verhouding van 1:1 en in blokken van 4.

Proefpersonen zullen gedurende 7 weken worden gevolgd na een niertransplantatie. De uitkomstvariabelen zijn als volgt gedefinieerd:

• Positieve urinekweek: De geïsoleerde kiem zal worden gedefinieerd afhankelijk van internationale normen. Voor enterobacteriën en grampositieve ≥100.000 kolonievormende eenheden (CFU) / ml.
• Urineweginfectie: positieve urinekweek plus aanwezigheid van bijbehorende tekenen of symptomen.
• Significante asymptomatische bacteriurie: wordt geïdentificeerd vanaf isolatie ≥100.000 CFU/ml. In het geval van vrouwen moet dezelfde isolatie worden bevestigd in een tweede urinekweekmonster.
• Asymptomatisch Bacteriurie niet significant: het wordt geïdentificeerd door isolatie van ≥1000 CFU/ml en krijgt geen antibiotische behandeling.
• Ziekenhuisopname als gevolg van UTI: Het wordt gedefinieerd als elke UTI-gebeurtenis die ziekenhuisopname rechtvaardigt of die, met een andere reden voor ziekenhuisopname, IVU ontwikkelt waarvoor intraveneuze antimicrobiële behandeling vereist is.

De urineculturen worden 's ochtends uit de eerste urine genomen, waarbij het monster van medium jet wordt verkregen met een volume van ongeveer 25 tot 50 ml. Urinemonsters werden binnen het eerste uur na afname verwerkt.

Het monster werd geïnoculeerd in agar van menselijk bloed en McConkey-agar met een gekalibreerde lus van 1 microliter en een nacht bij 35°C geïncubeerd. Het rapport omvatte het aantal CFU. Alle klinische isolaten werden geïdentificeerd met de gramnegatieve en grampositieve identificatiekaarten door Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Frankrijk) volgens de instructies van de fabrikant. AST-285 Vitek2-kaarten werden gebruikt voor gramnegatieve bacillen en de AST-591 Vitek2-kaart voor grampositieve kokken (BioMérieux, Lyon, Frankrijk); ze werden geïncubeerd en vervolgens geïnterpreteerd door een expert in het systeem (versie 7.01) en volgens de richtlijn van het Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) (20). Gevoeligheid voor fosfomycine werd bepaald door schijfdiffusie op met kation aangevulde Müeller Hinton-agarplaten (CLSI, M07-A9); een bacteriesuspensie werd geïnoculeerd in 0,5 ml Mc Farland en een fosfomycineschijf (200 microgram [mcg]) aangevuld met glucose-6-fosfaat werd gebruikt (50 mcg). Interpretatie van remmingshalo's in E. coli- en Enterococcus faecalis-isolaten was gebaseerd op CLSI M100-S24 (2014)-criteria. Als controles werden gebruikt: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 en S. aureus ATCC 43300. Antimicrobiële gevoeligheid voor fosfomycine werd bepaald met de microdilutie bouillonmethode in E. coli, Klebsiella pneumoniae en Enterococcus spp. isoleert. Müeller Hinton-bouillon aangevuld met glucose-6-fosfaat (25 mcg/ml) werd gebruikt, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 en Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 werden opgenomen als controles en de resultaten werden geïnterpreteerd volgens de CLSI (M07- A10) en European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2015 criteria (20,21).

Urinecultuur wordt uitgevoerd in de volgende situaties: 1.- 48 uur na het verwijderen van de urinekatheter. 2.- Voorafgaand aan het verwijderen van de ureterkatheter. 3.- 4 weken na niertransplantatie. 4.- 6 weken na niertransplantatie. 5.-In geval van symptomen van urineopslag die wijzen op een urineweginfectie of verhoogd creatinine (als de spoedeisende hulp dit vereist). 6.- Na antibiotische behandeling van urineweginfectie of significante asymptomatische bacteriurie. In het geval van vrouwen die een episode van significante asymptomatische bacteriurie hebben, moet dit worden bevestigd in twee opeenvolgende urinekweken.

Proefpersonen krijgen de volgende vervolgbezoeken: vóór verwijdering van de ureterkatheter (eerste bezoek), 4 weken niertransplantatie (tweede bezoek), 6 weken (derde bezoek) en een laatste bezoek in week 7.

Zowel de controlebezoeken als de verslagen van urinekweken worden per patiënt vastgelegd in de CRF's. In het vervolgoverleg worden ook bijwerkingen geregistreerd, als ze worden gemeld, worden ze gemeld aan de institutionele commissies en aan de regelgevende instellingen van het gezondheidssysteem van Mexico. Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om zowel de effectiviteit als de veiligheid van de interventies vast te stellen.