Fosfomicina perioperatoria nella profilassi delle infezioni delle vie urinarie nei pazienti sottoposti a trapianto di rene (PERIFOS)

Nel contesto dello sviluppo di IVU nei recettori di KT, alcuni fattori microbiologici hanno acquisito grande importanza, principalmente la resistenza ai farmaci antimicrobici, che è stata segnalata per TMP/SMX dal 60 al 100%. Inoltre, è anche di crescente importanza il recente isolamento di batteri multiresistenti, in particolare Escherichia coli produttori di ESBL ed Enterococcus resistenti all'ampicillina. Questo fenomeno aumenta il tasso di ricoveri così come i costi della degenza ospedaliera e della terapia antibiotica. (1-3) Nel nostro istituto, nei recettori di KT il tasso di resistenza a TMP/SMX è dell'89% e la produzione di ESBL di circa il 32% tra gli E. coli recuperati dalle urine. (4)

A causa dell'aumento del tasso di resistenza a TMP-SMX, c'è molto interesse nell'uso di altri antibiotici per la prevenzione delle IVU tra diverse popolazioni. In questo senso, la fosfomicina è un agente con un meccanismo d'azione unico che non condivide con altre famiglie di antibiotici noti, questa caratteristica offre vantaggi per utilizzare questo antibiotico da solo o, anche, sinergicamente in combinazione con altri antibiotici. La fosfomicina (FOS) è un antibiotico di parete (inibitore della piruviltransferasi) che ha mostrato una buona biodisponibilità, soprattutto nel tratto urinario. Ha mostrato un ampio spettro antibatterico, ma l'obiettivo importante sembra essere i bacilli enterici, in particolare l'Escherichia coli (la causa più diffusa di IVU). I FOS hanno anche dimostrato un'ottima attività contro E. coli produttore di betalattamasi a spettro esteso.

Numerosi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia dei FOS nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie e in particolare nei batteri multiresistenti. (5) Per quanto riguarda il suo utilizzo come profilassi perioperatoria, in una revisione sistematica con 8 studi, il FOS si è dimostrato efficace nella prevenzione delle infezioni del tratto urinario associate all'assistenza sanitaria, tuttavia solo uno studio non ha mostrato alcun beneficio. La dose orale regolarmente utilizzata è FOS 3 g, 3 ore prima e 24 ore dopo l'intervento chirurgico. (6)

La nostra ipotesi è che nelle sette settimane successive al trapianto renale la profilassi perioperatoria con FOS dimostri una maggiore efficacia rispetto alla profilassi standard (TMP/SMX). Considerando che il numero medio di episodi di UTI e BA per paziente nelle prime sette settimane è di 0,8 episodi/paziente, se vogliamo ridurlo a 0,4 episodi per paziente, utilizzando la formula di confronto delle medie saranno necessari 40 pazienti per braccio per trattamento, questo considerando una potenza dell'80% e intervalli di confidenza del 95%. L'esito primario sarà confrontare il numero medio di episodi di infezione del tratto urinario e batteriuria asintomatica per paziente in ciascun braccio di trattamento. Gli esiti secondari si riferiscono allo sviluppo di sepsi associata alle infezioni delle vie urinarie, pielonefrite, infezioni delle vie urinarie ricorrenti e batteriuria asintomatica. Gli esiti di sicurezza includevano effetti collaterali ematologici e gastrointestinali, il tasso di rigetto acuto, il tasso di filtrazione glomerulare, la perdita del trapianto e la morte del paziente.

I pazienti idonei per un trapianto di rene saranno invitati a partecipare allo studio, prima dell'intervento chirurgico di trapianto renale. Ricevono un consenso informato, che viene esaminato e approvato dai comitati etici e di ricerca della nostra istituzione. Le braccia dello studio sono discusse in dettaglio di seguito. Lo studio ha seguito le raccomandazioni della Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dall'Institutional Review Board (Rif: 1649). La randomizzazione è stata condotta centralmente stratificando per genere, con software specifico (www.randomization.com). I pazienti sono stati assegnati a uno dei due gruppi paralleli in un rapporto 1:1 e in blocchi di 4.

I soggetti saranno seguiti per 7 settimane dalla chirurgia del trapianto renale. Le variabili di risultato sono definite come segue:

• Urinocoltura positiva: il germe isolato sarà definito in base agli standard internazionali. Per enterobatteri e Gram-positivi ≥100.000 unità formanti colonia (CFU)/mL.
• Infezione delle vie urinarie: urinocoltura positiva più presenza di segni o sintomi associati.
• Batteriuria asintomatica significativa: sarà identificata dall'isolamento ≥100.000 CFU/mL. Nel caso delle donne, lo stesso isolamento dovrebbe essere confermato in un secondo campione di urinocoltura.
• Batteriuria asintomatica non significativa: verrà identificata dall'isolamento di ≥1000 CFU/mL e non verrà somministrato trattamento antibiotico.
• Ricovero dovuto a IVU: sarà definito come qualsiasi evento di IVU che richiede il ricovero o che, avendo un altro motivo per il ricovero, sviluppa IVU che richiede un trattamento antimicrobico per via endovenosa.

Le colture di urina verranno prelevate dalla prima urina del mattino, ottenendo il campione di getto medio con un volume approssimativo da raccogliere da 25 a 50 mL. I campioni di urina sono stati processati entro la prima ora dopo l'ottenimento.

Il campione è stato inoculato in agar sangue umano e agar McConkey con un'ansa calibrata da 1 microlitro e incubato a 35ºC per tutta la notte. La relazione riportava il numero di CFU. Tutti gli isolati clinici sono stati identificati con le carte di identificazione gram-negative e gram-positive da Vitek 2 (BioMérieux, Lione, Francia) seguendo le istruzioni del produttore. Le schede AST-285 Vitek2 sono state utilizzate per i bacilli gram-negativi e la scheda AST-591 Vitek2 per i cocchi gram-positivi (BioMérieux, Lione, Francia); sono stati incubati e poi interpretati da un esperto del sistema (versione 7.01) e secondo la linea guida M100-S24 (2014) del Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) (20). La suscettibilità alla fosfomicina è stata determinata mediante diffusione su disco su piastre di agar Müeller Hinton integrate con cationi (CLSI, M07-A9); una sospensione batterica è stata inoculata in 0,5 mL di Mc Farland ed è stato utilizzato un disco di fosfomicina (200 microgrammi [mcg]) integrato con glucosio-6-fosfato (50 mcg). L'interpretazione degli aloni di inibizione negli isolati di E. coli ed Enterococcus faecalis si è basata sui criteri CLSI M100-S24 (2014). Come controlli sono stati utilizzati: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 e S. aureus ATCC 43300. La sensibilità antimicrobica alla fosfomicina è stata determinata con il metodo del brodo di microdiluizione in E. coli, Klebsiella pneumoniae ed Enterococcus spp. isola. È stato utilizzato brodo Müeller Hinton integrato con glucosio-6-fosfato (25 mcg/ml), E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 e Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 sono stati inclusi come controlli e i risultati sono stati interpretati secondo il CLSI (M07- A10) e criteri del 2015 del Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) (20,21).

L'urinocoltura verrà eseguita nelle seguenti situazioni: 1.- 48 ore dopo la rimozione del catetere urinario. 2.- Prima della rimozione del catetere ureterale. 3.- A 4 settimane dal trapianto renale. 4.- A 6 settimane dal trapianto renale. 5.-In caso di sintomi di accumulo urinario indicativi di UTI o creatinina elevata (se l'approccio del pronto soccorso lo richiede). 6.- Dopo trattamento antibiotico di infezione del tratto urinario o batteriuria asintomatica significativa. Nel caso di donne che presentano un episodio di batteriuria asintomatica significativa, ciò dovrebbe essere confermato da due urinocolture consecutive.

I soggetti avranno le seguenti visite di follow-up: prima della rimozione del catetere ureterale (prima visita), 4 settimane di trapianto renale (seconda visita), 6 settimane (terza visita) e una visita finale alla settimana 7.

Sia le visite di follow-up che i referti delle urinocolture vengono registrati nelle CRF per ciascun paziente. Nelle consultazioni di follow-up verranno registrati anche gli eventi avversi, se segnalati, notificati ai comitati istituzionali e alle istituzioni di regolamentazione del sistema sanitario del Messico. Verrà effettuata un'analisi intermedia per determinare sia l'efficacia che la sicurezza degli interventi.