Периоперационный фосфомицин в профилактике инфекции мочевыводящих путей у реципиентов почечного трансплантата (PERIFOS)

В контексте развития ИМП в рецепторах KT большое значение приобретают некоторые микробиологические факторы, в основном резистентность к противомикробным препаратам, которая, как сообщалось, для TMP/SMX достигает 60–100%. Кроме того, все большее значение приобретает недавнее выделение полирезистентных бактерий, в частности ESBL-продуцирующих Escherichia coli и устойчивых к ампициллину Enterococcus. Это явление увеличивает частоту госпитализаций, а также стоимость пребывания в больнице и антибактериальной терапии. (1-3) В нашем учреждении в рецепторах KT уровень устойчивости к TMP/SMX составляет 89%, а продукция ESBL - около 32% среди E. coli, выделенных из мочи. (4)

Из-за увеличения уровня устойчивости к TMP-SMX существует большой интерес к использованию других антибиотиков для профилактики ИМП среди различных групп населения. В этом смысле фосфомицин является агентом с уникальным механизмом действия, не имеющим общего с другими семействами известных антибиотиков, что дает преимущества при использовании этого антибиотика отдельно или даже синергетически в комбинации с другими антибиотиками. Фосфомицин (ФОС) представляет собой пристеночный антибиотик (ингибитор пирувилтрансферазы), который показал хорошую биодоступность, особенно в мочевыводящих путях. Он показал широкий спектр антибактериального действия, но важной мишенью, по-видимому, являются кишечные палочки, особенно кишечная палочка (наиболее распространенная причина ИМП). ФОС также продемонстрировал очень хорошую активность против продуцента бета-лактамаз расширенного спектра E. coli.

Многочисленные клинические исследования показали эффективность ФОС при лечении ИМП и особенно при множественной лекарственной устойчивости бактерий. (5) Что касается его использования в качестве периоперационной профилактики, систематический обзор 8 испытаний показал, что ФОС эффективен для предотвращения ИМП, связанных с оказанием медицинской помощи, однако только одно исследование не показало пользы. Регулярно используемая пероральная доза составляет 3 г ФОС за 3 часа до и через 24 часа после хирургической процедуры. (6)

Наша гипотеза состоит в том, что в течение семи недель после трансплантации почки периоперационная профилактика с помощью ФОС будет более эффективной по сравнению со стандартной профилактикой (ТМП/СМК). Учитывая, что среднее количество эпизодов ИМП и БА на одного пациента в первые семь недель составляет 0,8 эпизода/пациента, если мы хотим уменьшить его до 0,4 эпизода на пациента, то при использовании формулы сравнения средств потребуется 40 пациентов на группу на лечение, это учитывая мощность 80% и доверительные интервалы 95%. Первичным результатом будет сравнение среднего количества эпизодов инфекции мочевыводящих путей и бессимптомной бактериурии на одного пациента в каждой группе лечения. Вторичные исходы включают развитие сепсиса, связанного с ИМП, пиелонефрита, рецидивирующей ИМП и бессимптомной бактериурии. Показатели безопасности включали гематологические и желудочно-кишечные побочные эффекты, частоту острого отторжения, скорость клубочковой фильтрации, потерю трансплантата и смерть пациента.

Пациенты, имеющие право на пересадку почки, будут приглашены для участия в исследовании до операции по пересадке почки. Им дается информированное согласие, которое рассматривается и утверждается комитетами по этике и исследованиям нашего учреждения. Направления исследования подробно обсуждаются ниже. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Хельсинкской декларации и было одобрено Институциональным наблюдательным советом (Ref: 1649). Рандомизация проводилась централизованно путем стратификации по полу с использованием специального программного обеспечения (www.randomization.com). Пациенты были распределены в одну из двух параллельных групп в соотношении 1:1 и блоками по 4 человека.

Субъекты будут наблюдаться в течение 7 недель после операции по пересадке почки. Переменные результата определяются следующим образом:

• Положительный посев мочи: Изолированный микроорганизм будет определен в зависимости от международных стандартов. Для энтеробактерий и грамположительных ≥100 000 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл.
• Инфекция мочевыводящих путей: положительная культура мочи плюс наличие сопутствующих признаков или симптомов.
• Значительная бессимптомная бактериурия: будет выявлена ​​при выделении ≥100 000 КОЕ/мл. В случае женщин такая же изоляция должна быть подтверждена вторым образцом посева мочи.
• Бессимптомная бактериурия, незначительная: она будет выявлена ​​при выделении ≥1000 КОЕ/мл и не будет получать лечение антибиотиками.
• Госпитализация из-за ИМП: это будет определено как любое событие ИМП, которое требует госпитализации или которое, имея другую причину для госпитализации, вызывает внутривенное введение антибиотиков, требующее внутривенного антимикробного лечения.

Посевы мочи будут брать из первой мочи утром, получая образец средней струи с приблизительным объемом сбора от 25 до 50 мл. Образцы мочи обрабатывали в течение первого часа после получения.

Образец инокулировали на кровяном агаре человека и агаре Мак-Конки калиброванной петлей объемом 1 мкл и инкубировали при 35ºC в течение ночи. В отчет включено количество КОЕ. Все клинические изоляты идентифицировали с помощью идентификационных карточек грамотрицательных и грамположительных с помощью Vitek 2 (BioMérieux, Лион, Франция) в соответствии с инструкциями производителя. Карты AST-285 Vitek2 использовали для грамотрицательных бацилл и карту AST-591 Vitek2 для грамположительных кокков (BioMérieux, Лион, Франция); они были инкубированы, а затем интерпретированы экспертом по системе (версия 7.01) и в соответствии с руководством M100-S24 (2014) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (20). Чувствительность к фосфомицину определяли методом дисковой диффузии на чашках с агаром Мюллера-Хинтона с добавлением катионов (CLSI, M07-A9); бактериальную суспензию инокулировали в 0,5 мл Mc Farland и использовали диск с фосфомицином (200 мкг [мкг]), дополненный глюкозо-6-фосфатом (50 мкг). Интерпретация ореолов ингибирования в изолятах E. coli и Enterococcus faecalis основывалась на критериях CLSI M100-S24 (2014). В качестве контроля использовали следующие штаммы: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 и S. aureus ATCC 43300. Антимикробную чувствительность к фосфомицину определяли методом микроразведения в бульоне E. coli, Klebsiella pneumoniae и Enterococcus spp. изолирует. Использовали бульон Мюллера-Хинтона с добавлением глюкозо-6-фосфата (25 мкг/мл), E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 и Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 были включены в качестве контроля, а результаты интерпретировались в соответствии с CLSI (M07- A10) и критерии Европейского комитета по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам (EUCAST) 2015 г. (20,21).

Посев мочи будет выполняться в следующих ситуациях: 1. Через 48 часов после удаления мочевого катетера. 2.- Перед удалением мочеточникового катетера. 3.- Через 4 недели после трансплантации почки. 4.- Через 6 недель после трансплантации почки. 5.-В случае симптомов накопления мочи, свидетельствующих об ИМП или повышенном уровне креатинина (если этого требует подход отделения неотложной помощи). 6.- После лечения антибиотиками инфекции мочевыводящих путей или выраженной бессимптомной бактериурии. В случае женщин, у которых был эпизод значительной бессимптомной бактериурии, это должно быть подтверждено двумя последовательными посевами мочи.

Субъекты будут иметь следующие последующие посещения: перед удалением мочеточникового катетера (первое посещение), 4 недели трансплантации почки (второе посещение), 6 недель (третье посещение) и одно последнее посещение на 7 неделе.

И последующие визиты, и отчеты о посевах мочи записываются в ИРК для каждого пациента. В ходе последующих консультаций также будут регистрироваться нежелательные явления, если о них сообщается, сообщается институциональным комитетам и регулирующим органам системы здравоохранения Мексики. Будет проведен промежуточный анализ для определения как эффективности, так и безопасности вмешательств.