磷霉素预防肾移植受者围手术期尿路感染 (PERIFOS)

在 KT 受体发生 UTI 的背景下，一些微生物因素变得非常重要，主要是抗菌药物耐药性，据报道 TMP/SMX 高达 60% 至 100%。 此外，最近分离出的多重耐药细菌也越来越重要，特别是产 ESBL 的大肠杆菌和耐氨苄青霉素的肠球菌。 这种现象增加了住院率以及住院和抗生素治疗的费用。 (1-3) 在我们的机构中​​，在 KT 受体中，从尿液中回收的大肠杆菌中，TMP/SMX 耐药率为 89%，ESBL 产生率约为 32%。 (4)

由于 TMP-SMX 耐药率的增加，人们对使用其他抗生素预防不同人群的 UTI 产生了浓厚的兴趣。 从这个意义上说，磷霉素是一种具有独特作用机制的药物，与其他已知抗生素家族不同，这一特性为单独使用这种抗生素或什至与其他抗生素协同使用提供了优势。 磷霉素 (FOS) 是一种壁抗生素（丙酮酰转移酶抑制剂），已显示出良好的生物利用度，尤其是在泌尿道中。 它显示出广泛的抗菌谱，但重要的目标似乎是肠道杆菌，尤其是大肠杆菌（UTI 最常见的原因）。 FOS 还显示出非常好的抗大肠杆菌超广谱β-内酰胺酶生产者的活性。

多项临床研究表明，FOS 在治疗 UTI 尤其是多重耐药细菌方面具有疗效。 (5) 关于其作为围手术期预防的用途，在一项包含 8 项试验的系统评价中，FOS 被证明可有效预防与医疗保健相关的 UTI，但只有一项研究表明没有益处。 常规使用的口服剂量是 FOS 3 g，手术前 3 小时和手术后 24 小时。 (6)

我们的假设是，在肾移植后的七周内，与标准预防 (TMP/SMX) 相比，使用 FOS 进行围手术期预防将显示出更大的疗效。 考虑到前七周每位患者的平均 UTI 和 BA 发作次数为 0.8 次/患者，如果我们想将其减少到每位患者 0.4 次，使用均值比较公式每次治疗需要每组 40 名患者，这考虑 80% 的功效和 95% 的置信区间。 主要结果将是比较每个治疗组中每位患者尿路感染和无症状菌尿的平均发作次数。 次要结果是指 UTI 相关败血症、肾盂肾炎、复发性 UTI 和无症状菌尿的发展。 安全结果包括血液学和胃肠道副作用、急性排斥反应率、肾小球滤过率、移植物丢失和患者死亡。

在肾移植手术之前，将邀请有资格进行肾移植的患者参加该研究。 他们获得了知情同意书，该同意书由我们机构的伦理和研究委员会审查和批准。 研究的武器在下面详细讨论。 该研究遵循了赫尔辛基宣言的建议，并得到了机构审查委员会的批准（参考文献：1649）。 随机化是通过使用特定软件（www.randomization.com）根据性别分层集中进行的。 患者被分配到两个平行组中的一个，比例为 1:1，每组 4 人。

肾移植手术后将对受试者进行为期 7 周的随访。 结果变量定义如下：

• 尿培养阳性：分离出的细菌将根据国际标准进行定义。 对于肠杆菌和革兰氏阳性≥100,000 菌落形成单位 (CFU) / mL。
• 尿路感染：尿培养阳性加上相关体征或症状的存在。
• 显着无症状菌尿：将从分离物中鉴定出≥100,000 CFU/mL。 对于女性，应在第二个尿液培养样本中证实相同的绝缘。
• 无症状菌尿不显着：从≥1000 CFU / mL的分离中鉴定，并且不会给予抗生素治疗。
• 因 UTI 住院：定义为任何需要住院治疗的 UTI 事件，或者由于其他住院原因而发展为需要静脉内抗菌治疗的 IVU。

尿液培养将从早上的第一次尿液中提取，获得约 25 至 50 mL 体积的介质射流样本。 尿样在观察后的第一个小时内进行处理。

将样品接种到带有 1 微升校准环的人血琼脂和 McConkey 琼脂中，并在 35ºC 下孵育过夜。 该报告包括 CFU 的数量。 所有临床分离株均按照制造商的说明使用 Vitek 2（BioMérieux，Lyon，France）的革兰氏阴性和革兰氏阳性鉴定卡进行鉴定。 AST-285 Vitek2 卡用于革兰氏阴性杆菌，AST-591 Vitek2 卡用于革兰氏阳性球菌（BioMérieux，里昂，法国）；根据临床和实验室标准协会 (CLSI) M100-S24 (2014) 指南 (20)，系统（7.01 版）专家对它们进行了孵化和解读。 通过在补充阳离子的 Müeller Hinton 琼脂平板（CLSI，M07-A9）上进行纸片扩散来确定对磷霉素的敏感性；将细菌悬浮液接种在 0.5 mL Mc Farland 中，并使用补充有 6-磷酸葡萄糖 (50 mcg) 的磷霉素圆片（200 微克 [mcg]）。 大肠杆菌和粪肠球菌分离株中抑制晕的解释基于 CLSI M100-S24 (2014) 标准。 以下用作对照：大肠杆菌 ATCC 25922、大肠杆菌 ATCC 35218、金黄色葡萄球菌 ATCC 29213 和金黄色葡萄球菌 ATCC 43300。 用微量稀释肉汤法测定大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和肠球菌对磷霉素的抗菌敏感性。 隔离。 使用补充有 6-磷酸葡萄糖 (25 mcg/ml) 的 Müeller Hinton 肉汤，大肠杆菌 ATCC 25922、金黄色葡萄球菌 ATCC 29213 和铜绿假单胞菌 ATCC 27853 作为对照，结果根据 CLSI（M07- A10) 和欧洲抗菌药物敏感性测试委员会 (EUCAST) 2015 标准 (20,21)。

将在以下情况下进行尿液培养： 1.- 拔除导尿管后 48 小时。 2.- 在移除输尿管导管之前。 3.- 肾移植后 4 周。 4.- 肾移植后 6 周。 5.-如果出现提示 UTI 或肌酐升高的储尿症状（如果急诊科方法需要）。 6.- 经抗生素治疗后尿路感染或明显无症状菌尿。 对于有明显无症状菌尿发作的女性，这应该在连续两次尿培养中得到证实。

受试者将进行以下随访：输尿管导管拔除前（第一次就诊）、肾移植 4 周（第二次就诊）、6 周（第三次就诊）和第 7 周最后一次就诊。

每个患者的随访和尿培养报告都记录在 CRF 中。 在后续磋商中，不良事件也将被登记，如果有报告，将通知机构委员会和墨西哥卫生系统的监管机构。 将进行中间分析以确定干预措施的有效性和安全性。