Okołooperacyjna fosfomycyna w profilaktyce zakażeń dróg moczowych u biorców przeszczepów nerki (PERIFOS)

W kontekście rozwoju UTI w receptorach KT, niektóre czynniki mikrobiologiczne zyskały duże znaczenie, głównie oporność na leki przeciwdrobnoustrojowe, która dla TMP/SMX została odnotowana nawet od 60 do 100%. Ponadto coraz większe znaczenie ma również niedawna izolacja bakterii wielolekoopornych, w szczególności Escherichia coli wytwarzających ESBL i Enterococcus opornych na ampicylinę. Zjawisko to zwiększa częstość hospitalizacji oraz koszty pobytu w szpitalu i antybiotykoterapii. (1-3) W naszej placówce w receptorach KT wskaźnik oporności na TMP/SMX wynosi 89%, a produkcja ESBL około 32% wśród E. coli wyizolowanych z moczu. (4)

Ze względu na wzrost wskaźnika oporności na TMP-SMX istnieje duże zainteresowanie stosowaniem innych antybiotyków w profilaktyce ZUM w różnych populacjach. W tym sensie fosfomycyna jest środkiem o unikalnym mechanizmie działania, który nie jest wspólny z innymi rodzinami znanych antybiotyków, ta cecha zapewnia korzyści stosowania tego antybiotyku samodzielnie lub nawet synergistycznie w połączeniu z innymi antybiotykami. Fosfomycyna (FOS) jest antybiotykiem ściennym (inhibitorem transferazy pirogronowej), który wykazuje dobrą biodostępność, zwłaszcza w układzie moczowym. Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, ale ważnym celem wydają się być bakterie jelitowe, zwłaszcza Escherichia coli (najczęstsza przyczyna ZUM). FOS wykazał również bardzo dobre działanie przeciwko E. coli, producentowi Betalaktamaz o rozszerzonym spektrum.

Liczne badania kliniczne wykazały skuteczność FOS w leczeniu ZUM, a zwłaszcza bakterii opornych na wiele leków. (5) Jeśli chodzi o jego stosowanie w profilaktyce okołooperacyjnej, w przeglądzie systematycznym obejmującym 8 badań FOS okazał się skuteczny w zapobieganiu ZUM związanym z opieką zdrowotną, jednak tylko jedno badanie nie wykazało korzyści. Regularnie stosowana dawka doustna to FOS 3 g, 3 godziny przed i 24 godziny po zabiegu chirurgicznym. (6)

Stawiamy hipotezę, że w okresie 7 tygodni po transplantacji nerki profilaktyka okołooperacyjna FOS będzie wykazywać większą skuteczność w porównaniu ze standardową profilaktyką (TMP/SMX). Biorąc pod uwagę, że średnia liczba epizodów UTI i BA na pacjenta w ciągu pierwszych siedmiu tygodni wynosi 0,8 epizodu/pacjenta, jeśli chcemy zmniejszyć ją do 0,4 epizodu na pacjenta, przy użyciu formuły porównania średnich będzie wymagać 40 pacjentów na ramię na leczenie, to biorąc pod uwagę moc 80% i przedziały ufności 95%. Głównym wynikiem będzie porównanie średniej liczby epizodów zakażenia dróg moczowych i bezobjawowej bakteriomoczu na pacjenta w każdej grupie leczenia. Wyniki drugorzędowe odnoszą się do rozwoju posocznicy związanej z ZUM, odmiedniczkowego zapalenia nerek, nawracającego ZUM i bezobjawowej bakteriomoczu. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa obejmowały hematologiczne i żołądkowo-jelitowe działania niepożądane, odsetek ostrych odrzuceń, wskaźnik przesączania kłębuszkowego, utratę przeszczepu i śmierć pacjenta.

Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepu nerki zostaną zaproszeni do udziału w badaniu przed operacją przeszczepu nerki. Otrzymują świadomą zgodę, która jest sprawdzana i zatwierdzana przez komisje etyczne i badawcze naszej instytucji. Ramiona badania zostały szczegółowo omówione poniżej. Badanie było zgodne z zaleceniami Deklaracji Helsińskiej i zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board (Ref: 1649). Randomizację przeprowadzono centralnie poprzez stratyfikację według płci za pomocą specjalnego oprogramowania (www.randomization.com). Pacjentów przydzielono do jednej z dwóch równoległych grup w stosunku 1:1 i w blokach po 4 osoby.

Pacjenci będą obserwowani przez 7 tygodni od operacji przeszczepu nerki. Zmienne wynikowe definiuje się w następujący sposób:

• Pozytywny posiew moczu: Wyizolowany zarazek zostanie określony zgodnie z międzynarodowymi standardami. Dla enterobakterii i Gram-dodatnich ≥100 000 jednostek tworzących kolonie (CFU) / ml.
• Zakażenie dróg moczowych: Dodatni wynik posiewu moczu oraz obecność towarzyszących objawów przedmiotowych lub podmiotowych.
• Istotna bezobjawowa bakteriuria: zostanie zidentyfikowana na podstawie izolacji ≥100 000 CFU/ml. W przypadku kobiet tę samą izolację należy potwierdzić w drugim posiewie moczu.
• Bezobjawowy bakteriomocz nieistotny: zostanie zidentyfikowany na podstawie izolacji ≥1000 CFU/ml i nie zostanie poddany antybiotykoterapii.
• Hospitalizacja z powodu ZUM: zostanie zdefiniowana jako każde zdarzenie ZUM, które uzasadnia hospitalizację lub które, z innego powodu hospitalizacji, rozwinie IVU wymagające dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego.

Posiewy moczu będą pobierane z pierwszego moczu rano, uzyskując próbkę średniego strumienia o przybliżonej objętości do pobrania od 25 do 50 ml. Próbki moczu przetwarzano w ciągu pierwszej godziny po pobraniu.

Próbkę inokulowano na agarze z ludzką krwią i agarze McConkeya z 1 mikrolitrową ezą skalibrowaną i inkubowano w temperaturze 35°C przez noc. Raport zawierał liczbę CFU. Wszystkie izolaty kliniczne zostały zidentyfikowane za pomocą kart identyfikacyjnych Gram-ujemnych i Gram-dodatnich firmy Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Francja) zgodnie z instrukcjami producenta. Karty AST-285 Vitek2 zastosowano dla pałeczek Gram-ujemnych, a kartę AST-591 Vitek2 dla ziarniaków Gram-dodatnich (BioMérieux, Lyon, Francja); były inkubowane, a następnie interpretowane przez eksperta w systemie (wersja 7.01) i zgodnie z wytycznymi Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) (20). Wrażliwość na fosfomycynę określono metodą dyfuzji krążkowej na płytkach z agarem Müeller Hinton uzupełnionym kationami (CLSI, M07-A9); zawiesinę bakteryjną zaszczepiono w 0,5 ml Mc Farlanda i użyto krążka fosfomycyny (200 mikrogramów [μg]) uzupełnionego glukozo-6-fosforanem (50 μg). Interpretacja halo hamowania w izolatach E. coli i Enterococcus faecalis została oparta na kryteriach CLSI M100-S24 (2014). Jako kontrole zastosowano następujące szczepy: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 i S. aureus ATCC 43300. Wrażliwość przeciwbakteryjną na fosfomycynę określono metodą mikrorozcieńczeń w bulionie E. coli, Klebsiella pneumoniae i Enterococcus spp. izoluje. Zastosowano bulion Müeller Hinton uzupełniony glukozo-6-fosforanem (25 μg/ml), E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 i Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 włączono jako kontrolę, a wyniki zinterpretowano zgodnie z CLSI (M07- A10) oraz kryteria Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) 2015 (20,21).

Posiew moczu zostanie wykonany w następujących sytuacjach: 1.- 48 godzin po usunięciu cewnika moczowego. 2.- Przed usunięciem cewnika moczowodowego. 3.- Po 4 tygodniach od przeszczepienia nerki. 4.- Po 6 tygodniach od przeszczepienia nerki. 5.-W przypadku objawów spichrzania moczu sugerujących ZUM lub podwyższoną kreatyninę (jeśli wymaga tego postępowanie na oddziale ratunkowym). 6.- Po antybiotykoterapii infekcji dróg moczowych lub znacznej bezobjawowej bakteriomoczu. W przypadku kobiet, u których wystąpił epizod znacznej bezobjawowej bakteriomoczu, należy to potwierdzić w dwóch kolejnych posiewach moczu.

Pacjenci będą mieli następujące wizyty kontrolne: przed usunięciem cewnika z moczowodu (pierwsza wizyta), 4 tygodnie przeszczepu nerki (druga wizyta), 6 tygodni (trzecia wizyta) i jedna ostatnia wizyta w 7 tygodniu.

Zarówno wizyty kontrolne, jak i raporty z posiewów moczu są rejestrowane w CRF dla każdego pacjenta. Podczas konsultacji uzupełniających zdarzenia niepożądane zostaną również zarejestrowane, jeśli zostaną zgłoszone, zostaną zgłoszone komitetom instytucjonalnym i instytucjom regulacyjnym meksykańskiego systemu opieki zdrowotnej. Przeprowadzona zostanie analiza pośrednia w celu określenia zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa interwencji.