Perioperativ fosfomycin i profylax av urinvägsinfektion hos njurtransplanterade mottagare (PERIFOS)

I samband med utvecklingen av UTI i receptorer av KT har vissa mikrobiologiska faktorer ökat stor betydelse, främst den antimikrobiella läkemedelsresistensen, som har rapporterats för TMP/SMX så hög som 60 till 100 %. Dessutom är det också av ökande betydelse den senaste tidens isolering av multiresistenta bakterier, särskilt ESBL-producerande Escherichia coli och ampicillinresistenta Enterococcus. Detta fenomen ökar antalet sjukhusinläggningar såväl som kostnaderna för sjukhusvistelse och antibiotikabehandling. (1-3) I vår institution är andelen TMP/SMX-resistens hos receptorer för KT 89 % och ESBL-produktionen cirka 32 % bland E. coli som återvunnits från urin. (4)

På grund av ökningen av frekvensen av TMP-SMX-resistens finns det ett stort intresse för att använda andra antibiotika för att förebygga UVI bland olika populationer. I denna mening är fosfomycin ett medel med en unik verkningsmekanism som inte delar med andra familjer av kända antibiotika, denna egenskap ger fördelar att använda detta antibiotikum ensamt eller till och med synergistiskt i kombination med andra antibiotika. Fosfomycin (FOS) är ett väggantibiotikum (pyruvyl-transferashämmare) som har visat en god biotillgänglighet, särskilt i urinvägarna. Det har visat ett brett antibakteriellt spektrum, men det viktiga målet tycks vara enteriska baciller, särskilt Escherichia coli (den vanligaste orsaken till UTI). FOS har också visat en mycket god aktivitet mot E. coli-producent av Extended Spectrum Betalactamases.

Flera kliniska studier har visat FOS-effekt vid behandling av urinvägsinfektioner och speciellt i multipelläkemedelsresistenta bakterier. (5) När det gäller användningen som en perioperativ profylax, visade sig FOS i en systematisk översikt med 8 studier vara effektivt för att förebygga sjukvårdsrelaterade UVI, men endast en studie visade ingen fördel. Den orala dosen som används regelbundet är FOS 3 g, 3 timmar före och 24 timmar efter det kirurgiska ingreppet. (6)

Vår hypotes är att under de sju veckorna efter njurtransplantation kommer perioperativ profylax med FOS att visa större effekt jämfört med standardprofylax (TMP/SMX). Med tanke på att det genomsnittliga antalet UVI- och BA-episoder per patient under de första sju veckorna är 0,8 episoder/patient, om vi vill minska det till 0,4 episoder per patient, kommer detta att kräva 40 patienter per arm och behandling med hjälp av medeljämförelseformeln. med tanke på en styrka på 80 % och konfidensintervall på 95 %. Det primära resultatet kommer att vara att jämföra det genomsnittliga antalet episoder av urinvägsinfektion och asymtomatisk bakteriuri per patient i varje behandlingsarm. Sekundära utfall avser utvecklingen av UVI-associerad sepsis, pyelonefrit, återkommande UVI och asymtomatisk bakteriuri. Säkerhetsresultaten inkluderade hematologiska och gastrointestinala biverkningar, den akuta avstötningsfrekvensen, glomerulär filtrationshastighet, transplantatförlust och patientdöd.

Patienter som är berättigade till en njurtransplantation kommer att bjudas in att delta i studien, före njurtransplantationskirurgi. De ges ett informerat samtycke, som granskas och godkänns av vår institutions etik- och forskningskommittéer. Studiens armar diskuteras i detalj nedan. Studien följde Helsingforsdeklarationens rekommendationer och godkändes av den institutionella granskningsnämnden (Ref: 1649). Randomiseringen genomfördes centralt genom stratifiering efter kön, med specifik programvara (www.randomization.com). Patienterna tilldelades en av två parallella grupper i ett 1:1-förhållande och i block om 4.

Försökspersonerna kommer att följas upp i 7 veckor efter njurtransplantationsoperation. Utfallsvariablerna definieras enligt följande:

• Positiv urinodling: Den isolerade grodden kommer att definieras beroende på internationella standarder. För enterobakterier och grampositiva ≥100 000 kolonibildande enheter (CFU)/ml.
• Urinvägsinfektion: Positiv urinodling plus närvaro av associerade tecken eller symtom.
• Signifikant asymtomatisk bakterieuri: Kommer att identifieras från isolering ≥100 000 CFU/ml. För kvinnor bör samma isolering bekräftas i ett andra urinodlingsprov.
• Asymptomatisk bakterieuri inte signifikant: Den kommer att identifieras från isolering av ≥1000 CFU/ml och kommer inte att ges antibiotikabehandling.
• Sjukhusinläggning på grund av UVI: Det kommer att definieras som varje UVI-händelse som motiverar sjukhusvistelse eller som, av annan anledning till sjukhusvistelse, utvecklar IVU som kräver intravenös antimikrobiell behandling.

Urinkulturerna kommer att tas från den första urinen på morgonen, varvid provet av mediumstråle erhålls med en ungefärlig volym på 25 till 50 ml. Urinprover behandlades inom den första timmen efter erhållandet.

Provet inokulerades i humant blodagar och McConkey-agar med en 1 mikroliters kalibrerad slinga och inkuberades vid 35ºC över natten. I rapporten ingick antalet CFU. Alla kliniska isolat identifierades med gramnegativa och grampositiva identifikationskort av Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Frankrike) enligt tillverkarens instruktioner. AST-285 Vitek2-kort användes för gramnegativa baciller och AST-591 Vitek2-kortet för grampositiva kocker (BioMérieux, Lyon, Frankrike); de inkuberades och tolkades sedan av en expert i systemet (version 7.01) och enligt Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) riktlinjer (20). Mottaglighet för fosfomycin bestämdes genom diskdiffusion på katjonsupplementerade Müeller Hinton-agarplattor (CLSI, M07-A9); en bakteriesuspension inokulerades i 0,5 ml Mc Farland och en fosfomycinskiva (200 mikrogram [mcg]) kompletterad med glukos-6-fosfat användes (50 mikrogram). Tolkning av hämningshalos i E. coli och Enterococcus faecalis isolat baserades på CLSI M100-S24 (2014) kriterier. Följande användes som kontroller: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 och S. aureus ATCC 43300. Antimikrobiell känslighet för fosfomycin bestämdes med mikrospädningsbuljongmetoden i E. coli, Klebsiella pneumoniae och Enterococcus spp. isolerar. Müeller Hinton-buljong kompletterad med glukos-6-fosfat (25 mcg/ml) användes, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 och Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 inkluderades som kontroller och resultaten tolkades enligt CLSI (M07-CLSI) A10) och Europeiska kommittén för antimikrobiell känslighetstestning (EUCAST) 2015 kriterier (20,21).

Urinodling kommer att utföras i följande situationer: 1.- 48 timmar efter avlägsnande av urinkatetern. 2.- Innan urinkatetern tas bort. 3.- Vid 4 veckor efter njurtransplantation. 4.- Vid 6 veckor efter njurtransplantation. 5.-Vid urinlagringssymtom som tyder på UVI eller förhöjt kreatinin (om akutmottagningen kräver det). 6.- Efter antibiotikabehandling av urinvägsinfektion eller signifikant asymtomatisk bakteriuri. När det gäller kvinnor som har en episod av signifikant asymtomatisk bakteriuri bör detta bekräftas i två på varandra följande urinodlingar.

Försökspersonerna kommer att ha följande uppföljningsbesök: före avlägsnande av urinrörskateter (första besöket), 4 veckors njurtransplantation (andra besöket), 6 veckor (tredje besöket) och ett sista besök vid vecka 7.

Både uppföljningsbesök och rapporter om urinodlingar registreras i CRF för varje patient. I de uppföljande samråden kommer biverkningar också att registreras, om de rapporteras, meddelas de institutionella kommittéerna och till de reglerande institutionerna inom hälsosystemet i Mexiko. En intermediär analys kommer att genomföras för att fastställa både effektiviteten och säkerheten för insatserna.