신장 이식 수혜자의 요로 감염 예방에서 수술 전후 Fosfomycin (PERIFOS)

KT의 수용체에서 요로 감염이 발생하는 과정에서 일부 미생물학적 요인, 특히 TMP/SMX에 대해 60~100%로 높은 것으로 보고된 항균 약물 내성이 매우 중요해졌습니다. 또한 최근 다제 내성 박테리아, 특히 ESBL 생성 대장균과 암피실린 내성 장구균의 분리가 점점 더 중요해지고 있습니다. 이러한 현상은 입원율뿐만 아니라 입원 및 항생제 치료 비용을 증가시킵니다. (1-3) 본 기관에서는 KT 수용체에서 소변에서 회수한 E. coli 중 TMP/SMX 내성률이 89%, ESBL 생성률이 약 32%이다. (4)

TMP-SMX 내성 비율의 증가로 인해 다른 인구 집단에서 UTI 예방을 위해 다른 항생제를 사용하는 데 많은 관심이 있습니다. 이러한 의미에서, 포스포마이신은 알려진 다른 계열의 항생제와 공유하지 않는 독특한 작용 기전을 가진 제제이며, 이러한 특성은 이 항생제를 단독으로 사용하거나 다른 항생제와 함께 상승적으로 사용하는 이점을 제공합니다. Fosfomycin(FOS)은 특히 요로에서 우수한 생체이용률을 보이는 세포벽 항생제(피루빌-트랜스퍼라제 억제제)입니다. 광범위한 항균 스펙트럼을 보여주었지만 중요한 표적은 장내세균, 특히 대장균(UTI의 가장 흔한 원인)인 것으로 보입니다. FOS는 또한 Extended Spectrum Betalactamases의 대장균 생산자에 대해 매우 우수한 활동을 보여주었습니다.

여러 임상 연구에서 UTI의 치료, 특히 다제내성 박테리아에서 FOS의 효능이 나타났습니다. (5) 수술 전후 예방과 관련하여 8건의 임상시험을 통한 체계적 검토에서 FOS는 의료 관련 UTI를 예방하는 데 효과적인 것으로 입증되었지만 한 건의 연구에서만 이점이 없었습니다. 정기적으로 사용되는 경구 용량은 수술 3시간 전과 수술 후 24시간에 FOS 3g입니다. (6)

우리의 가설은 신장 이식 후 7주 동안 FOS를 사용한 수술 전후 예방이 표준 예방(TMP/SMX)에 비해 더 큰 효능을 보일 것이라는 것입니다. 처음 7주 동안 환자당 평균 UTI 및 BA 에피소드 수는 환자당 0.8개 에피소드임을 고려하여 환자당 0.4개 에피소드로 줄이려면 평균 비교 공식을 사용하면 치료당 팔당 40명의 환자가 필요합니다. 80%의 검정력과 95%의 신뢰 구간을 고려합니다. 주요 결과는 각 치료군에서 환자당 요로 감염 및 무증상 세균뇨의 평균 에피소드 수를 비교하는 것입니다. 이차 결과는 UTI 관련 패혈증, 신우신염, 재발성 UTI 및 무증상 세균뇨의 발생을 나타냅니다. 안전성 결과에는 혈액학적 및 위장관 부작용, 급성 거부율, 사구체 여과율, 이식편 손실 및 환자 사망이 포함되었습니다.

신장 이식에 적합한 환자는 신장 이식 수술 전에 연구에 참여하도록 초대됩니다. 그들은 우리 기관의 윤리 및 연구 위원회에서 검토하고 승인한 정보에 입각한 동의를 받았습니다. 연구 부문은 아래에서 자세히 설명합니다. 이 연구는 헬싱키 선언 권고를 따랐으며 기관 검토 위원회(Ref: 1649)의 승인을 받았습니다. 무작위화는 특정 소프트웨어(www.randomization.com)를 사용하여 성별에 따라 계층화하여 중앙에서 수행되었습니다. 환자는 1:1 비율로 4개의 블록으로 두 개의 병렬 그룹 중 하나에 할당되었습니다.

피험자는 신장 이식 수술 후 7주 동안 추적 관찰됩니다. 결과 변수는 다음과 같이 정의됩니다.

• 양성 소변 배양: 분리된 세균은 국제 표준에 따라 정의됩니다. 장내세균 및 그람 양성 ≥100,000 콜로니 형성 단위(CFU)/mL의 경우.
• 요로 감염: 소변 배양 양성 및 관련 징후 또는 증상의 존재.
• 유의미한 무증상 세균뇨: ≥100,000 CFU/mL 격리에서 식별됩니다. 여성의 경우, 두 번째 소변 배양 샘플에서 동일한 절연이 확증되어야 합니다.
• 무증상 세균뇨가 중요하지 않음: ≥1000 CFU/mL의 격리에서 식별되며 항생제 치료를 받지 않습니다.
• UTI로 인한 입원: 입원이 필요한 UTI 사건 또는 다른 입원 사유로 IVU가 발생하여 정맥 내 항균 치료가 필요한 것으로 정의됩니다.

소변 배양은 아침 첫 번째 소변에서 채취하여 대략 25~50mL의 부피를 가진 중간 제트 샘플을 얻습니다. 소변 샘플은 관찰 후 첫 1시간 이내에 처리되었습니다.

샘플을 1마이크로리터 보정 루프가 있는 인간 혈액 한천 및 McConkey 한천에 접종하고 35ºC에서 밤새 배양했습니다. 보고서에는 CFU의 수가 포함되었습니다. 모든 임상 분리주를 제조업체의 지침에 따라 Vitek 2(BioMérieux, Lyon, France)의 그람 음성 및 그람 양성 식별 카드로 확인했습니다. AST-285 Vitek2 카드는 그람 음성 간균에 사용되었고 AST-591 Vitek2 카드는 그람 양성 구균에 사용되었습니다(BioMérieux, Lyon, France). 배양한 다음 시스템(버전 7.01)의 전문가가 CLSI(Clinical & Laboratory Standards Institute) M100-S24(2014) 지침(20)에 따라 해석했습니다. 포스포마이신에 대한 감수성은 양이온이 보충된 Müeller Hinton 한천 플레이트(CLSI, M07-A9)에서 디스크 확산에 의해 결정되었습니다. 박테리아 현탁액을 0.5mL Mc Farland에 접종하고, 글루코스-6-포스페이트(50mcg)가 보충된 포스포마이신 디스크(200mcg[mcg])를 사용했습니다. E. coli 및 Enterococcus faecalis 분리주에서 억제 후광의 해석은 CLSI M100-S24(2014) 기준을 기반으로 했습니다. 다음을 대조군으로 사용하였다: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 및 S. aureus ATCC 43300. Fosfomycin에 대한 항균 민감도는 E. coli, Klebsiella pneumoniae 및 Enterococcus spp.에서 microdilution broth 방법으로 결정되었습니다. 분리합니다. 글루코스-6-포스페이트(25 mcg/ml)가 보충된 Müeller Hinton 배지를 사용하였고, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 및 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853을 대조군으로 포함시켰고 결과는 CLSI(M07- A10) 및 EUCAST(European Committee on Antimicrobial Suceptibility Testing) 2015 기준(20,21).

소변 배양은 다음과 같은 상황에서 수행됩니다. 1.- 요로 카테터 제거 후 48시간. 2.- 요관 카테터 제거 전. 3.- 신장 이식 4주 후. 4.- 신장 이식 6주 후. 5.-UTI 또는 상승된 크레아티닌을 시사하는 요폐 증상이 있는 경우(응급실 접근이 필요한 경우). 6.- 요로 감염 또는 의미 있는 무증상 세균뇨의 항생제 치료 후. 의미 있는 무증상 세균뇨 삽화가 있는 여성의 경우, 2회 연속 소변 배양으로 이를 확증해야 합니다.

피험자는 다음과 같은 후속 방문을 받게 됩니다: 요관 카테터 제거 전(1차 방문), 신장 이식 4주 전(2차 방문), 6주(3차 방문) 및 7주차에 마지막 방문 1회.

후속 방문 및 소변 배양 보고서는 각 환자의 CRF에 기록됩니다. 후속 협의에서 유해 사례도 등록되며, 보고된 경우 기관 위원회 및 멕시코 보건 시스템의 규제 기관에 통보됩니다. 개입의 효과와 안전성을 모두 결정하기 위해 중간 분석이 수행됩니다.