Perioperativt fosfomycin i profylakse af urinvejsinfektion hos nyretransplanterede modtagere (PERIFOS)

I forbindelse med udvikling UTI i receptorer af KT har nogle mikrobiologiske faktorer øget stor betydning, hovedsageligt den antimikrobielle lægemiddelresistens, som er blevet rapporteret for TMP/SMX så højt som 60 til 100%. Desuden er det også af stigende betydning den nylige isolering af multiresistente bakterier, især ESBL-producerende Escherichia coli og ampicillin-resistente Enterococcus. Dette fænomen øger antallet af indlæggelser såvel som udgifterne til hospitalsophold og antibiotikabehandling. (1-3) I vores institution er andelen af ​​TMP/SMX-resistens hos receptorer for KT 89% og ESBL-produktion omkring 32% blandt E. coli udvundet fra urin. (4)

På grund af stigningen i frekvensen af ​​TMP-SMX-resistens er der stor interesse for at bruge andre antibiotika til forebyggelse af UVI blandt forskellige populationer. I denne forstand er fosfomycin et middel med en unik virkningsmekanisme, der ikke deler med andre familier af kendte antibiotika, denne egenskab giver fordele ved at bruge dette antibiotikum alene eller endda synergistisk i kombination med andre antibiotika. Fosfomycin (FOS) er et væg-antibiotikum (pyruvyl-transferasehæmmer), der har vist en god biotilgængelighed, især i urinvejene. Det har vist et bredt antibakterielt spektrum, men det vigtige mål synes at være enteriske baciller, især Escherichia coli (den mest udbredte årsag til UVI). FOS har også vist en meget god aktivitet mod E. coli producent af Extended Spectrum Betalactamases.

Flere kliniske undersøgelser har vist FOS-effektivitet i behandlingen af ​​UVI'er og især i multiple-lægemiddelresistente bakterier. (5) Med hensyn til dets anvendelse som en perioperativ profylakse viste FOS sig i en systematisk gennemgang med 8 forsøg at være effektiv til at forebygge sundhedsrelaterede UVI'er, men kun én undersøgelse viste ingen fordele. Den orale dosis, der regelmæssigt anvendes, er FOS 3 g, 3 timer før og 24 timer efter det kirurgiske indgreb. (6)

Vores hypotese er, at i de syv uger efter nyretransplantation vil perioperativ profylakse med FOS vise større effekt sammenlignet med standardprofylakse (TMP/SMX). I betragtning af, at det gennemsnitlige antal UVI- og BA-episoder pr. patient i de første syv uger er 0,8 episoder/patient, hvis vi ønsker at reducere det til 0,4 episoder pr. patient, vil det kræve 40 patienter pr. arm pr. behandling ved brug af middelsammenligningsformlen. i betragtning af en styrke på 80 % og konfidensintervaller på 95 %. Det primære resultat vil være at sammenligne det gennemsnitlige antal episoder med urinvejsinfektion og asymptomatisk bakteriuri pr. patient i hver behandlingsarm. Sekundære resultater refererer til udviklingen af ​​UVI-associeret sepsis, pyelonefritis, tilbagevendende UVI og asymptomatisk bakteriuri. Sikkerhedsresultater omfattede hæmatologiske og gastrointestinale bivirkninger, den akutte afstødningsrate, glomerulær filtrationshastighed, grafttab og patientdød.

Patienter, der er berettiget til en nyretransplantation, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen forud for nyretransplantation. De får et informeret samtykke, som gennemgås og godkendes af vores institutions etik- og forskningsudvalg. Undersøgelsens arme diskuteres i detaljer nedenfor. Undersøgelsen fulgte Helsinki-erklæringens anbefalinger og blev godkendt af Institutional Review Board (Ref: 1649). Randomisering blev udført centralt ved at stratificere efter køn med specifik software (www.randomization.com). Patienterne blev tildelt en af ​​to parallelle grupper i et 1:1-forhold og i blokke af 4.

Forsøgspersoner vil blive fulgt op i 7 uger efter nyretransplantation. Udfaldsvariablerne er defineret som følger:

• Positiv urinkultur: Den isolerede kim vil blive defineret afhængigt af internationale standarder. For enterobakterier og grampositive ≥100.000 kolonidannende enhed (CFU)/ml.
• Urinvejsinfektion: Positiv urinkultur plus tilstedeværelse af associerede tegn eller symptomer.
• Signifikant asymptomatisk bakteriuri: Identificeres fra isolation ≥100.000 CFU/ml. I tilfælde af kvinder bør den samme isolering bekræftes i en anden urinkulturprøve.
• Asymptomatisk bakteriuri ikke signifikant: Den vil blive identificeret ved isolering af ≥1000 CFU/mL og vil ikke blive givet antibiotikabehandling.
• Hospitalsindlæggelse på grund af UVI: Det vil blive defineret som enhver UVI-hændelse, der berettiger indlæggelse, eller som af en anden grund til indlæggelse udvikler IVU, der kræver intravenøs antimikrobiel behandling.

Urinkulturerne tages fra den første urin om morgenen, hvorved der opnås prøven af ​​medium stråle med et omtrentligt volumen til opsamling på 25 til 50 ml. Urinprøver blev behandlet inden for den første time efter modtagelse.

Prøven blev podet i human blodagar og McConkey agar med en 1 mikroliter kalibreret sløjfe og inkuberet ved 35ºC natten over. Rapporten indeholdt antallet af CFU. Alle kliniske isolater blev identificeret med de gram-negative og gram-positive identifikationskort af Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Frankrig) efter producentens instruktioner. AST-285 Vitek2-kort blev brugt til gram-negative baciller og AST-591 Vitek2-kortet til gram-positive kokker (BioMérieux, Lyon, Frankrig); de blev inkuberet og derefter fortolket af en ekspert i systemet (version 7.01) og i henhold til Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) guideline (20). Følsomhed over for fosfomycin blev bestemt ved diskdiffusion på kation-suppleret Müeller Hinton agarplader (CLSI, M07-A9); en bakteriesuspension blev inokuleret i 0,5 ml Mc Farland, og en fosfomycinskive (200 mikrogram [mcg]) suppleret med glucose-6-phosphat blev anvendt (50 mcg). Fortolkning af hæmningshaloer i E. coli og Enterococcus faecalis isolater var baseret på CLSI M100-S24 (2014) kriterier. Følgende blev brugt som kontroller: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 og S. aureus ATCC 43300. Antimikrobiel følsomhed over for fosfomycin blev bestemt med mikrofortyndingsbouillonmetoden i E. coli, Klebsiella pneumoniae og Enterococcus spp. isolater. Müeller Hinton-bouillon suppleret med glucose-6-phosphat (25 mcg/ml) blev brugt, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 og Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 blev inkluderet som kontroller, og resultaterne blev fortolket i henhold til CLSI (M07-CLSI) A10) og European Committee on Antimicrobial Suceptibility Testing (EUCAST) 2015-kriterier (20,21).

Urindyrkning vil blive udført i følgende situationer: 1.- 48 timer efter fjernelse af urinkateteret. 2.- Før fjernelse af ureteralkateteret. 3.- Ved 4 uger efter nyretransplantation. 4.- Ved 6 uger efter nyretransplantation. 5.-I tilfælde af urinlagringssymptomer, der tyder på UVI eller forhøjet kreatinin (hvis akutmodtagelsen kræver det). 6.- Efter antibiotikabehandling af urinvejsinfektion eller betydelig asymptomatisk bakteriuri. I tilfælde af kvinder, der har en episode med signifikant asymptomatisk bakteriuri, bør dette bekræftes i to på hinanden følgende urinkulturer.

Forsøgspersonerne vil have følgende opfølgningsbesøg: før fjernelse af ureteral kateter (første besøg), 4 ugers nyretransplantation (andet besøg), 6 uger (tredje besøg) og et sidste besøg i uge 7.

Både opfølgningsbesøg og rapporter om urinkulturer registreres i CRF'erne for hver patient. I de opfølgende konsultationer vil der også blive registreret uønskede hændelser, hvis de indberettes, anmeldes til de institutionelle udvalg og til de regulerende institutioner i sundhedssystemet i Mexico. En mellemanalyse vil blive udført for at bestemme både effektiviteten og sikkerheden af ​​indgrebene.