Perioperatív foszfomicin a húgyúti fertőzések megelőzésében vesetranszplantált betegeknél (PERIFOS)

A KT receptoraiban kialakuló UTI kialakulásával összefüggésben néhány mikrobiológiai tényező nagy jelentőséget kapott, főként az antimikrobiális gyógyszerrezisztencia, amelyről a TMP/SMX esetében 60-100%-ot jelentettek. Emellett egyre nagyobb jelentőséggel bír a többszörösen rezisztens baktériumok, különösen az ESBL-termelő Escherichia coli és az ampicillin-rezisztens Enterococcus közelmúltbeli izolálása is. Ez a jelenség növeli a kórházi kezelések arányát, valamint a kórházi tartózkodás és az antibiotikum terápia költségeit. (1-3) Intézményünkben a vizeletből kinyert E. coli esetében a KT receptorokon a TMP/SMX rezisztencia aránya 89%, az ESBL-termelés pedig kb. 32%. (4)

A TMP-SMX rezisztencia arányának növekedése miatt nagy az érdeklődés más antibiotikumok alkalmazása iránt az UTI megelőzésére a különböző populációk körében. Ebben az értelemben a foszfomicin olyan egyedi hatásmechanizmussal rendelkező szer, amely nem azonos az ismert antibiotikumok más családjaival, ez a tulajdonság előnyt jelent ennek az antibiotikumnak önmagában, vagy akár más antibiotikumokkal való szinergikus kombinációjában történő alkalmazásához. A foszfomicin (FOS) egy fali antibiotikum (piruvil-transzferáz inhibitor), amely jó biohasznosulást mutatott, különösen a húgyúti rendszerben. Széles antibakteriális spektrummal rendelkezik, de úgy tűnik, hogy a fontos célpont a bélben oldódó bacilusok, különösen az Escherichia coli (a húgyúti fertőzés leggyakoribb oka). A FOS nagyon jó aktivitást mutatott ki a kiterjesztett spektrumú betalaktamázokat termelő E. coli-val szemben is.

Számos klinikai vizsgálat kimutatta a FOS hatékonyságát a húgyúti fertőzések és különösen a többszörösen gyógyszerrezisztens baktériumok kezelésében. (5) Ami a perioperatív profilaxisként való alkalmazását illeti, egy 8 vizsgálatot tartalmazó szisztematikus áttekintésben az FOS hatékonynak bizonyult az egészségügyi ellátással összefüggő húgyúti fertőzések megelőzésében, azonban csak egy vizsgálat mutatott ki semmilyen előnyt. A rendszeresen alkalmazott orális adag 3 g FOS, 3 órával a műtét előtt és 24 órával utána. (6)

Hipotézisünk az, hogy a vesetranszplantációt követő hét hétben a perioperatív FOS profilaxis nagyobb hatékonyságot mutat, mint a standard profilaxis (TMP/SMX). Tekintettel arra, hogy az UTI és BA epizódok átlagos száma betegenként az első hét hétben 0,8 epizód/beteg, ha ezt betegenként 0,4 epizódra szeretnénk csökkenteni, akkor az átlagösszehasonlítási képlet alkalmazásával kezelésenként 40 betegre lesz szükség karonként, ez figyelembe véve a 80%-os hatványt és a 95%-os konfidenciaintervallumot. Az elsődleges eredmény a húgyúti fertőzéses epizódok és a tünetmentes bakteriuria esetenkénti átlagos számának összehasonlítása lesz az egyes kezelési karokban. A másodlagos kimenetelek UTI-vel összefüggő szepszis, pyelonephritis, visszatérő UTI és tünetmentes bakteriuria kialakulására utalnak. A biztonsági eredmények közé tartoztak a hematológiai és gasztrointesztinális mellékhatások, az akut kilökődési arány, a glomeruláris filtrációs ráta, a graft elvesztése és a beteg halála.

A veseátültetésre jogosult betegeket a veseátültetési műtét előtt meghívják a vizsgálatban való részvételre. Tájékozott hozzájárulást kapnak, amelyet intézményünk etikai és kutatási bizottsága felülvizsgál és hagy jóvá. A vizsgálat ágait az alábbiakban részletesen tárgyaljuk. A tanulmány a Helsinki Nyilatkozat ajánlásait követte, és az Intézményi Felülvizsgálati Testület (Ref: 1649) jóváhagyta. A véletlenszerűsítés központilag, nemek szerinti rétegzéssel, speciális szoftverrel (www.randomization.com) történt. A betegeket két párhuzamos csoport egyikébe sorolták be 1:1 arányban és 4-es blokkokban.

Az alanyokat a vesetranszplantációs műtét után 7 hétig követik nyomon. Az eredményváltozókat a következőképpen határozzuk meg:

• Pozitív vizelettenyésztés: Az izolált csírát a nemzetközi szabványok függvényében határozzák meg. Enterobaktériumok és Gram-pozitív ≥100 000 telepképző egység (CFU) / ml.
• Húgyúti fertőzés: Pozitív vizelettenyésztés, valamint a kapcsolódó jelek vagy tünetek jelenléte.
• Jelentős tünetmentes bakteriuria: ≥100 000 CFU/ml izolációból azonosítható. Nők esetében ugyanazt a szigetelést kell megerősíteni egy második vizelettenyészet-mintában.
• Nem szignifikáns tünetmentes bakteriuria: ≥1000 CFU/ml izolációból azonosítják, és nem kap antibiotikumos kezelést.
• UTI miatti kórházi kezelés: Minden olyan UTI-eseménynek minősül, amely kórházi kezelést igényel, vagy amelynél a kórházi kezelés más oka miatt olyan IVU alakul ki, amely intravénás antimikrobiális kezelést igényel.

A vizelettenyészeteket a reggeli első vizeletből veszik, és a közepes sugármintát hozzávetőleg 25-50 ml térfogatú gyűjtik. A vizeletmintákat a felvételt követő első órán belül feldolgoztuk.

A mintát humán véragarba és McConkey agarba oltottuk be 1 mikroliteres kalibrált hurokkal, és 35 ºC-on inkubáltuk egy éjszakán át. A jelentés tartalmazta a CFU számát. A Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Franciaország) minden klinikai izolátumot Gram-negatív és Gram-pozitív azonosító kártyákkal azonosított a gyártó utasításait követve. Az AST-285 Vitek2 kártyákat Gram-negatív bacilusokhoz, az AST-591 Vitek2 kártyákat pedig a Gram-pozitív coccusokhoz használták (BioMérieux, Lyon, Franciaország); inkubálta, majd értelmezte a rendszer szakértője (7.01-es verzió) és a Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) irányelve szerint (20). A foszfomicinre való érzékenységet korongdiffúzióval határoztuk meg kationnal kiegészített Müeller Hinton agarlemezeken (CLSI, M07-A9); baktériumszuszpenziót oltottunk be 0,5 ml Mc Farland-be, és foszfomicin korongot (200 mikrogramm [mcg]) használtunk glükóz-6-foszfáttal kiegészítve (50 mcg). Az E. coli és az Enterococcus faecalis izolátumok gátlási glóriáinak értelmezése a CLSI M100-S24 (2014) kritériumok alapján történt. Kontrollként a következőket használtuk: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 és S. aureus ATCC 43300. A foszfomicinnel szembeni antimikrobiális érzékenységet a mikrohígításos húsleves módszerrel határoztuk meg E. coli, Klebsiella pneumoniae és Enterococcus spp. izolálja. Glükóz-6-foszfáttal (25 mcg/ml) kiegészített Müeller Hinton húslevest használtunk, kontrollként E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 és Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 törzset használtunk, és az eredményeket a M07-CLSI szerint értelmeztük. A10) és az Antimikrobiális érzékenységi vizsgálattal foglalkozó európai bizottság (EUCAST) 2015. évi kritériumai (20,21).

A vizelettenyésztést az alábbi helyzetekben végezzük: 1-48 órával a húgyúti katéter eltávolítása után. 2.- Az ureter katéter eltávolítása előtt. 3.- Vesetranszplantáció után 4 héttel. 4.- 6 héttel a veseátültetés után. 5.-Húgyúti fertőzésre vagy emelkedett kreatininszintre utaló vizeletraktározási tünetek esetén (Ha a sürgősségi osztály megkívánja). 6.- Húgyúti fertőzés vagy jelentős tünetmentes bakteriuria antibiotikumos kezelése után. Azoknál a nőknél, akiknél jelentős tünetmentes bakteriuria jelentkezik, ezt két egymást követő vizelettenyészetben kell megerősíteni.

Az alanyokat a következő ellenőrző látogatások várják: az ureter katéter eltávolítása előtt (első vizit), 4 hét veseátültetés (második vizit), 6 hét (harmadik vizit) és egy utolsó vizit a 7. héten.

Mind a nyomon követési látogatásokat, mind a vizelettenyésztésről szóló jelentéseket minden egyes beteg esetében rögzítik a CRF-ben. Az utókonzultációk során a nemkívánatos eseményeket is nyilvántartásba veszik, amennyiben jelentenek, értesítik az intézményi bizottságokat és a mexikói egészségügyi rendszer szabályozó intézményeit. A beavatkozások hatékonyságának és biztonságosságának meghatározására közbenső elemzést készítenek.