Perioperační fosfomycin v profylaxi infekce močových cest u příjemců transplantace ledvin (PERIFOS)

V souvislosti s rozvojem UTI v receptorech KT zvýšily velký význam některé mikrobiologické faktory, zejména rezistence na antimikrobiální léčiva, která byla u TMP/SMX hlášena až v 60 až 100 %. Kromě toho je také stále důležitější nedávná izolace multirezistentních bakterií, zejména Escherichia coli produkující ESBL a Enterococcus rezistentní na ampicilin. Tento jev zvyšuje počet hospitalizací i náklady na pobyt v nemocnici a antibiotickou terapii. (1-3) V našem zařízení je u receptorů KT míra rezistence TMP/SMX 89 % a produkce ESBL asi 32 % mezi E. coli získanými z moči. (4)

Vzhledem ke zvýšení míry rezistence na TMP-SMX existuje velký zájem o použití jiných antibiotik pro prevenci UTI mezi různými populacemi. V tomto smyslu je fosfomycin látkou s jedinečným mechanismem účinku, který nesdílí s jinými rodinami známých antibiotik, tato vlastnost poskytuje výhody použití tohoto antibiotika samotného nebo dokonce synergicky v kombinaci s jinými antibiotiky. Fosfomycin (FOS) je nástěnné antibiotikum (inhibitor pyruvyl-transferázy), které prokázalo dobrou biologickou dostupnost, zejména v močovém traktu. Prokázalo široké antibakteriální spektrum, ale zdá se, že důležitým cílem jsou střevní bacily, zejména Escherichia coli (nejčastější příčina UTI). FOS také prokázal velmi dobrou aktivitu proti E. coli producentovi betalaktamáz s rozšířeným spektrem.

Mnohočetné klinické studie prokázaly účinnost FOS v léčbě UTI a zejména u bakterií rezistentních vůči více lékům. (5) Pokud jde o jeho použití jako perioperační profylaxe, v systematickém přehledu s 8 studiemi se FOS ukázalo jako účinné při prevenci infekcí močových cest spojených se zdravotní péčí, avšak pouze jedna studie neprokázala žádný přínos. Pravidelně užívaná perorální dávka je 3 g FOS 3 hodiny před a 24 hodin po chirurgickém výkonu. (6)

Naší hypotézou je, že během sedmi týdnů po transplantaci ledviny bude peroperační profylaxe s FOS vykazovat vyšší účinnost ve srovnání se standardní profylaxií (TMP/SMX). Vezmeme-li v úvahu, že průměrný počet epizod UTI a BA na pacienta v prvních sedmi týdnech je 0,8 epizody na pacienta, chceme-li jej snížit na 0,4 epizody na pacienta, bude použití vzorce pro srovnání průměrů vyžadovat 40 pacientů na rameno a léčbu, uvážíme-li mocninu 80 % a intervaly spolehlivosti 95 %. Primárním výstupem bude srovnání průměrného počtu epizod infekce močových cest a asymptomatické bakteriurie na pacienta v každém léčebném rameni. Sekundární výsledky se týkají rozvoje sepse spojené s UTI, pyelonefritidy, recidivující UTI a asymptomatické bakteriurie. Výsledky bezpečnosti zahrnovaly hematologické a gastrointestinální vedlejší účinky, míru akutní rejekce, rychlost glomerulární filtrace, ztrátu štěpu a smrt pacienta.

Pacienti způsobilí pro transplantaci ledviny budou pozváni k účasti ve studii před operací transplantace ledviny. Je jim udělen informovaný souhlas, který je přezkoumáván a schválen etickými a výzkumnými komisemi naší instituce. Části studie jsou podrobně diskutovány níže. Studie se řídila doporučeními Helsinské deklarace a byla schválena Institutional Review Board (Ref: 1649). Randomizace byla provedena centrálně stratifikací podle pohlaví pomocí specifického softwaru (www.randomization.com). Pacienti byli zařazeni do jedné ze dvou paralelních skupin v poměru 1:1 a v blocích po 4.

Subjekty budou sledovány po dobu 7 týdnů od operace transplantace ledviny. Výsledné proměnné jsou definovány takto:

• Pozitivní kultivace moči: Izolovaný zárodek bude definován v závislosti na mezinárodních standardech. Pro enterobakterie a gram pozitivní ≥ 100 000 jednotek tvořících kolonie (CFU) / ml.
• Infekce močových cest: Pozitivní kultivace moči plus přítomnost přidružených známek nebo symptomů.
• Významná asymptomatická bakteriurie: Bude identifikována z izolace ≥100 000 CFU/ml. V případě žen by měla být stejná izolace potvrzena v druhém vzorku moči.
• Asymptomatická bakteriurie není významná: Bude identifikována na základě izolace ≥1000 CFU/ml a nebude jí podávána antibiotická léčba.
• Hospitalizace v důsledku infekce močových cest: Bude definována jako jakákoli událost infekce močových cest, která vyžaduje hospitalizaci, nebo která z jiného důvodu k hospitalizaci rozvine IVU vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu.

Kultury moči budou odebírány z první moči ráno, přičemž se získá vzorek středního proudu o přibližném objemu 25 až 50 ml. Vzorky moči byly zpracovány během první hodiny po získání.

Vzorek byl naočkován do lidského krevního agaru a McConkeyho agaru s 1 mikrolitrovou kalibrovanou smyčkou a inkubován při 35 °C přes noc. Zpráva obsahovala počet CFU. Všechny klinické izoláty byly identifikovány pomocí gramnegativních a grampozitivních identifikačních karet společností Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Francie) podle pokynů výrobce. Karty AST-285 Vitek2 byly použity pro gramnegativní bacily a karta AST-591 Vitek2 pro grampozitivní koky (BioMérieux, Lyon, Francie); byly inkubovány a poté interpretovány odborníkem na systém (verze 7.01) a podle směrnice Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) (20). Citlivost na fosfomycin byla stanovena diskovou difúzí na kationtem doplněných Müeller Hintonových agarových plotnách (CLSI, M07-A9); bakteriální suspenze byla naočkována do 0,5 ml Mc Farland a byl použit fosfomycinový disk (200 mikrogramů [mcg]) doplněný glukózo-6-fosfátem (50 mcg). Interpretace inhibičních halos u izolátů E. coli a Enterococcus faecalis byla založena na kritériích CLSI M100-S24 (2014). Jako kontroly byly použity následující: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 a S. aureus ATCC 43300. Antimikrobiální citlivost na fosfomycin byla stanovena pomocí mikrodiluční bujónové metody u E. coli, Klebsiella pneumoniae a Enterococcus spp. izoláty. Byl použit bujón Müeller Hinton doplněný glukózo-6-fosfátem (25 mcg/ml), E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 a Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 byly zahrnuty jako kontroly a výsledky byly interpretovány podle CLSI (M07 A10) a kritéria Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) 2015 (20,21).

Kultivace moči bude provedena v následujících situacích: 1.- 48 hod. po odstranění močového katétru. 2.- Před odstraněním ureterálního katétru. 3.- 4 týdny po transplantaci ledviny. 4.- 6 týdnů po transplantaci ledviny. 5.-V případě příznaků hromadění moči svědčících pro UTI nebo zvýšený kreatinin (pokud to vyžaduje pohotovostní oddělení). 6.- Po antibiotické léčbě infekce močových cest nebo významné asymptomatické bakteriurie. V případě žen, které mají epizodu významné asymptomatické bakteriurie, by to mělo být potvrzeno dvěma po sobě jdoucími kultivacemi moči.

Subjekty budou mít následující následné návštěvy: před odstraněním ureterálního katétru (první návštěva), 4 týdny po transplantaci ledvin (druhá návštěva), 6 týdnů (třetí návštěva) a jedna poslední návštěva v 7. týdnu.

Jak následné návštěvy, tak zprávy o kultivaci moči jsou zaznamenány v CRF pro každého pacienta. V následných konzultacích budou také registrovány nežádoucí příhody, pokud jsou hlášeny, jsou oznamovány institucionálním výborům a regulačním institucím zdravotnického systému Mexika. Bude provedena průběžná analýza, která určí jak účinnost, tak bezpečnost intervencí.