Peroperativ fosfomycin i profylakse av urinveisinfeksjon hos nyretransplanterte mottakere (PERIFOS)

I sammenheng med utvikling UTI i reseptorer av KT, har noen mikrobiologiske faktorer økt stor betydning, hovedsakelig den antimikrobielle medikamentresistensen, som er rapportert for TMP/SMX så høyt som 60 til 100 %. Videre er det også av økende betydning den nylige isolasjonen av multiresistente bakterier, spesielt ESBL-produserende Escherichia coli og ampicillin-resistente Enterococcus. Dette fenomenet øker antallet sykehusinnleggelser samt kostnadene ved sykehusopphold og antibiotikabehandling. (1-3) I vår institusjon, i reseptorer av KT er frekvensen av TMP/SMX-resistens 89 % og ESBL-produksjon ca. 32 % blant E. coli utvunnet fra urin. (4)

På grunn av økningen i frekvensen av TMP-SMX-resistens, er det stor interesse for å bruke andre antibiotika for forebygging av UVI blant forskjellige populasjoner. I denne forstand er fosfomycin et middel med en unik virkningsmekanisme som ikke deler med andre familier av kjente antibiotika, denne egenskapen gir fordeler ved å bruke dette antibiotikumet alene eller til og med synergistisk i kombinasjon med andre antibiotika. Fosfomycin (FOS) er et veggantibiotikum (pyruvyl-transferasehemmer) som har vist god biotilgjengelighet, spesielt i urinveiene. Det har vist et bredt antibakterielt spekter, men det viktige målet ser ut til å være enteriske basiller, spesielt Escherichia coli (den vanligste årsaken til UVI). FOS har også vist en meget god aktivitet mot E. coli produsent av Extended Spectrum Betalactamases.

Flere kliniske studier har vist FOS-effekt ved behandling av UVI og spesielt i multiple medikamentresistente bakterier. (5) Med hensyn til bruken som perioperativ profylakse, i en systematisk oversikt med 8 studier, viste FOS seg å være effektiv for å forhindre helsevesen-assosierte UVI, men bare én studie viste ingen fordel. Den orale dosen som brukes regelmessig er FOS 3 g, 3 timer før og 24 timer etter det kirurgiske inngrepet. (6)

Vår hypotese er at i de syv ukene etter nyretransplantasjon vil perioperativ profylakse med FOS vise større effekt sammenlignet med standard profylakse (TMP/SMX). Tatt i betraktning at gjennomsnittlig antall UVI- og BA-episoder per pasient i løpet av de første syv ukene er 0,8 episoder/pasient, hvis vi ønsker å redusere det til 0,4 episoder per pasient, vil bruk av middelsammenligningsformelen kreve 40 pasienter per arm per behandling. med tanke på en styrke på 80 % og konfidensintervaller på 95 %. Det primære resultatet vil være å sammenligne gjennomsnittlig antall episoder med urinveisinfeksjon og asymptomatisk bakteriuri per pasient i hver behandlingsarm. Sekundære utfall refererer til utvikling av UVI-assosiert sepsis, pyelonefritt, tilbakevendende UVI og asymptomatisk bakteriuri. Sikkerhetsresultater inkluderte hematologiske og gastrointestinale bivirkninger, akutt avstøtingsrate, glomerulær filtrasjonshastighet, tap av transplantat og pasientdød.

Pasienter som er kvalifisert for en nyretransplantasjon vil bli invitert til å delta i studien, før nyretransplantasjon. De gis et informert samtykke, som gjennomgås og godkjennes av etikk- og forskningskomiteene til institusjonen vår. Armene til studien diskuteres i detalj nedenfor. Studien fulgte Helsinki-erklæringens anbefalinger og ble godkjent av Institutional Review Board (Ref: 1649). Randomisering ble utført sentralt ved å stratifisere etter kjønn, med spesifikk programvare (www.randomization.com). Pasientene ble tildelt en av to parallelle grupper i forholdet 1:1 og i blokker på 4.

Forsøkspersonene vil bli fulgt opp i 7 uker fra nyretransplantasjon. Utfallsvariablene er definert som følger:

• Positiv urinkultur: Den isolerte kimen vil bli definert avhengig av internasjonale standarder. For enterobakterier og grampositive ≥100 000 kolonidannende enhet (CFU) / ml.
• Urinveisinfeksjon: Positiv urinkultur pluss tilstedeværelse av tilhørende tegn eller symptomer.
• Signifikant asymptomatisk bakterieuri: Vil bli identifisert fra isolasjon ≥100 000 CFU/ml. Når det gjelder kvinner, bør den samme isolasjonen bekreftes i en andre urinkulturprøve.
• Asymptomatisk bakterieuri ikke signifikant: Den vil bli identifisert fra isolasjon på ≥1000 CFU/ml og vil ikke bli gitt antibiotikabehandling.
• Sykehusinnleggelse på grunn av UVI: Det vil bli definert som enhver UVI-hendelse som berettiger sykehusinnleggelse eller som, med en annen grunn for sykehusinnleggelse, utvikler IVU som krever intravenøs antimikrobiell behandling.

Urinkulturene vil bli tatt fra den første urinen om morgenen, og oppnår prøven av medium stråle med et omtrentlig oppsamlingsvolum på 25 til 50 ml. Urinprøver ble behandlet innen den første timen etter innhenting.

Prøven ble inokulert i humant blodagar og McConkey-agar med en 1 mikroliter kalibrert sløyfe, og inkubert ved 35ºC over natten. Rapporten inkluderte antall CFU. Alle kliniske isolater ble identifisert med gram-negative og gram-positive identifikasjonskort av Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Frankrike) etter produsentens instruksjoner. AST-285 Vitek2-kort ble brukt for gram-negative basiller og AST-591 Vitek2-kort for gram-positive kokker (BioMérieux, Lyon, Frankrike); de ble inkubert og deretter tolket av en ekspert i systemet (versjon 7.01) og i henhold til Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) retningslinjer (20). Følsomhet for fosfomycin ble bestemt ved diskdiffusjon på kation-supplerte Müeller Hinton-agarplater (CLSI, M07-A9); en bakteriesuspensjon ble inokulert i 0,5 mL Mc Farland, og en fosfomycinskive (200 mikrogram [mcg]) supplert med glukose-6-fosfat ble brukt (50 mcg). Tolkning av inhiberingshaloer i E. coli og Enterococcus faecalis isolater var basert på CLSI M100-S24 (2014) kriterier. Følgende ble brukt som kontroller: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 og S. aureus ATCC 43300. Antimikrobiell følsomhet for fosfomycin ble bestemt med mikrofortynningsbuljongmetoden i E. coli, Klebsiella pneumoniae og Enterococcus spp. isolater. Müeller Hinton-buljong supplert med glukose-6-fosfat (25 mcg/ml) ble brukt, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 og Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 ble inkludert som kontroller og resultatene ble tolket i henhold til CLSI (M07-CLSI) A10) og European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2015-kriterier (20,21).

Urinkultur vil bli utført i følgende situasjoner: 1.- 48 timer etter fjerning av urinkateteret. 2.- Før fjerning av urinrørskateteret. 3.- Ved 4 uker etter nyretransplantasjon. 4.- Ved 6 uker etter nyretransplantasjon. 5.-Ved urinlagringssymptomer som tyder på UVI eller forhøyet kreatinin (hvis akuttmottaket krever det). 6.- Etter antibiotikabehandling av urinveisinfeksjon eller betydelig asymptomatisk bakteriuri. Når det gjelder kvinner som har en episode med betydelig asymptomatisk bakteriuri, bør dette bekreftes i to påfølgende urinkulturer.

Forsøkspersonene vil ha følgende oppfølgingsbesøk: før fjerning av urinrørskateter (første besøk), 4 uker med nyretransplantasjon (andre besøk), 6 uker (tredje besøk) og ett siste besøk ved uke 7.

Både oppfølgingsbesøk og rapporter om urinkulturer registreres i CRF-ene for hver pasient. I oppfølgingskonsultasjonene vil også uønskede hendelser bli registrert, hvis de rapporteres, varsles til institusjonskomiteene og til de regulatoriske institusjonene i helsesystemet i Mexico. En mellomanalyse vil bli utført for å fastslå både effektiviteten og sikkerheten til inngrepene.