Fosfomycine périopératoire dans la prophylaxie de l'infection des voies urinaires chez les receveurs de greffe de rein (PERIFOS)

Dans le contexte du développement des infections urinaires dans les récepteurs de KT, certains facteurs microbiologiques ont pris une grande importance, principalement la résistance aux antimicrobiens, qui a été rapportée pour le TMP/SMX jusqu'à 60 à 100 %. En outre, l'isolement récent de bactéries multirésistantes, en particulier d'Escherichia coli producteur de BLSE et d'entérocoques résistants à l'ampicilline, revêt également une importance croissante. Ce phénomène augmente le taux d'hospitalisations ainsi que les coûts d'hospitalisation et d'antibiothérapie. (1-3) Dans notre institution, dans les récepteurs de KT, le taux de résistance au TMP/SMX est de 89 % et la production de BLSE d'environ 32 % chez les E. coli récupérés à partir de l'urine. (4)

En raison de l'augmentation du taux de résistance au TMP-SMX, il existe un grand intérêt à utiliser d'autres antibiotiques pour la prévention des infections urinaires parmi différentes populations. En ce sens, la fosfomycine est un agent au mécanisme d'action unique qui ne se partage pas avec d'autres familles d'antibiotiques connus, cette caractéristique offre des avantages à utiliser cet antibiotique seul ou, même, en synergie en association avec d'autres antibiotiques. La fosfomycine (FOS) est un antibiotique de la paroi (inhibiteur de la pyruvyl-transférase) qui a montré une bonne biodisponibilité, notamment au niveau des voies urinaires. Il a montré un large spectre antibactérien, mais la cible importante semble être les bacilles entériques, en particulier Escherichia coli (la cause la plus répandue d'infection urinaire). Le FOS a également montré une très bonne activité contre E. coli producteur de bêtalactamases à spectre étendu.

Plusieurs études cliniques ont montré l'efficacité des FOS dans le traitement des infections urinaires et en particulier des bactéries multirésistantes. (5) En ce qui concerne son utilisation comme prophylaxie périopératoire, dans une revue systématique de 8 essais, le FOS s'est avéré efficace pour prévenir les infections urinaires associées aux soins de santé, mais une seule étude n'a montré aucun avantage. La dose orale régulièrement utilisée est de FOS 3 g, 3 heures avant et 24 heures après l'intervention chirurgicale. (6)

Notre hypothèse est que dans les sept semaines suivant la transplantation rénale, la prophylaxie périopératoire par FOS montrera une plus grande efficacité par rapport à la prophylaxie standard (TMP/SMX). Considérant que le nombre moyen d'épisodes UTI et BA par patient au cours des sept premières semaines est de 0,8 épisodes / patient, si nous voulons le réduire à 0,4 épisodes par patient, en utilisant la formule de comparaison des moyennes, il faudra 40 patients par bras par traitement, cela considérant une puissance de 80% et des intervalles de confiance de 95%. Le critère de jugement principal sera de comparer le nombre moyen d'épisodes d'infection des voies urinaires et de bactériurie asymptomatique par patient dans chaque bras de traitement. Les critères de jugement secondaires font référence au développement d'une septicémie associée aux infections urinaires, d'une pyélonéphrite, d'infections urinaires récurrentes et d'une bactériurie asymptomatique. Les résultats d'innocuité comprenaient les effets secondaires hématologiques et gastro-intestinaux, le taux de rejet aigu, le taux de filtration glomérulaire, la perte du greffon et le décès du patient.

Les patients éligibles pour une greffe de rein seront invités à participer à l'étude, avant la chirurgie de transplantation rénale. Ils reçoivent un consentement éclairé, qui est examiné et approuvé par les comités d'éthique et de recherche de notre institution. Les branches de l'étude sont décrites en détail ci-dessous. L'étude a suivi les recommandations de la Déclaration d'Helsinki et a été approuvée par l'Institutional Review Board (Réf : 1649). La randomisation a été réalisée de manière centralisée par stratification selon le sexe, avec un logiciel spécifique (www.randomization.com). Les patients ont été répartis dans l'un des deux groupes parallèles selon un ratio de 1:1 et en blocs de 4.

Les sujets seront suivis pendant 7 semaines à partir de la chirurgie de transplantation rénale. Les variables de résultat sont définies comme suit :

• Culture d'urine positive : Le germe isolé sera défini en fonction des normes internationales. Pour les entérobactéries et Gram positif ≥100 000 unités formant colonie (UFC) / mL.
• Infection des voies urinaires : Culture d'urine positive et présence de signes ou de symptômes associés.
• Bactériurie asymptomatique significative : sera identifiée à partir de l'isolement ≥ 100 000 UFC/mL. Dans le cas des femmes, le même isolement doit être corroboré par une deuxième culture d'urine.
• Bactériurie asymptomatique non significative : elle sera identifiée à partir de l'isolement de ≥ 1 000 UFC/mL et ne recevra pas de traitement antibiotique.
• Hospitalisation due à une infection urinaire : elle sera définie comme tout événement d'infection urinaire qui justifie une hospitalisation ou qui, ayant un autre motif d'hospitalisation, développe une UIV nécessitant un traitement antimicrobien par voie intraveineuse.

Les cultures d'urine seront prélevées à partir de la première urine du matin, en obtenant l'échantillon de jet moyen avec un volume approximatif à prélever de 25 à 50 mL. Les échantillons d'urine ont été traités dans la première heure suivant leur obtention.

L'échantillon a été inoculé dans de la gélose au sang humain et de la gélose McConkey avec une anse calibrée de 1 microlitre, et incubé à 35 °C pendant une nuit. Le rapport comprenait le nombre d'UFC. Tous les isolats cliniques ont été identifiés avec les cartes d'identification gram-négatif et gram-positif par Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, France) en suivant les instructions du fabricant. Les cartes AST-285 Vitek2 ont été utilisées pour les bacilles à Gram négatif et la carte AST-591 Vitek2 pour les coques à Gram positif (BioMérieux, Lyon, France) ; ils ont été incubés puis interprétés par un expert du système (version 7.01) et selon la directive du Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) (20). La sensibilité à la fosfomycine a été déterminée par diffusion sur disque sur des plaques de gélose Müeller Hinton additionnées de cations (CLSI, M07-A9); une suspension bactérienne a été inoculée dans 0,5 ml de Mc Farland et un disque de fosfomycine (200 microgrammes [mcg]) additionné de glucose-6-phosphate a été utilisé (50 mcg). L'interprétation des halos d'inhibition dans les isolats d'E. coli et d'Enterococcus faecalis était basée sur les critères CLSI M100-S24 (2014). Les éléments suivants ont été utilisés comme témoins : E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 et S. aureus ATCC 43300. La sensibilité antimicrobienne à la fosfomycine a été déterminée par la méthode du bouillon de microdilution chez E. coli, Klebsiella pneumoniae et Enterococcus spp. isole. Le bouillon Müeller Hinton additionné de glucose-6-phosphate (25 mcg/ml) a été utilisé, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 et Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 ont été inclus comme témoins et les résultats ont été interprétés selon le CLSI (M07- A10) et les critères du Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) 2015 (20,21).

La culture d'urine sera effectuée dans les situations suivantes : 1.- 48 heures après le retrait de la sonde urinaire. 2.- Avant le retrait du cathéter urétéral. 3.- À 4 semaines après la transplantation rénale. 4.- À 6 semaines après la transplantation rénale. 5.-En cas de symptômes de stockage urinaire évoquant une infection urinaire ou une créatinine élevée (si l'approche des urgences l'exige). 6.- Après traitement antibiotique d'une infection urinaire ou d'une bactériurie asymptomatique importante. Dans le cas des femmes qui ont un épisode de bactériurie asymptomatique importante, cela doit être corroboré par deux cultures d'urine consécutives.

Les sujets auront les visites de suivi suivantes : avant le retrait du cathéter urétéral (première visite), 4 semaines de transplantation rénale (deuxième visite), 6 semaines (troisième visite) et une dernière visite à la semaine 7.

Les visites de suivi et les comptes rendus de cultures d'urine sont enregistrés dans les CRF de chaque patient. Lors des consultations de suivi, les événements indésirables seront également enregistrés, s'ils sont signalés, sont notifiés aux comités institutionnels et aux institutions de réglementation du système de santé du Mexique. Une analyse intermédiaire sera effectuée pour déterminer à la fois l'efficacité et la sécurité des interventions.