Primer ensayo en humanos de dosis única ascendente, dosis múltiple ascendente y modelo de desafío contra la malaria en sujetos sanos
8 de diciembre de 2022 actualizado por: Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Un ensayo de fase I, primero en humanos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de dosis únicas y múltiples ascendentes de M5717 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el perfil farmacocinético de las dosis orales, y para evaluar la actividad antipalúdica de M5717 contra Plasmodium falciparum en sujetos adultos masculinos y femeninos sanos
El objetivo principal de este estudio es investigar la seguridad y la tolerabilidad de M5717 y caracterizar la relación farmacocinética/farmacodinámica entre M5717 PK y la eliminación del parásito en sujetos sanos después de una infección por Plasmodium falciparum.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
88
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Brisbane, Australia
- Q-Pharm Pty Ltd
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 55 años (Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
Sí
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres adultos en edad fértil, con peso corporal total mayor o igual a 50,0 kilogramos e índice de masa corporal (IMC) entre 19,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) y 29,9 kg/m^2.
- Saludable según lo evaluado por el investigador sin anomalía clínicamente significativa identificada en el examen físico o evaluación de laboratorio y sin trastorno, condición, infección o enfermedad clínicamente significativos activos que supongan un riesgo para la seguridad del sujeto o interfieran con la evaluación, los procedimientos o la finalización del ensayo.
- Podrían aplicarse otros criterios de inclusión definidos en el protocolo.
Criterio de exclusión:
- Sujetos con antecedentes o presencia de enfermedades o trastornos respiratorios, gastrointestinales, renales, hepáticos, hematológicos, linfáticos, neurológicos, cardiovasculares, psiquiátricos, musculoesqueléticos, genitourinarios, inmunológicos, dermatológicos, del tejido conectivo clínicamente relevantes.
- Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad al fármaco relevante, alergia/hipersensibilidad comprobada o presunta al principio activo del fármaco y/o a los ingredientes de la formulación; antecedentes de reacciones alérgicas graves que condujeron a la hospitalización o cualquier otra reacción alérgica en general, que el Investigador considere que puede afectar la seguridad del sujeto y/o el resultado del ensayo.
- Sujetos que tienen antecedentes de paludismo.
- Sujetos que hayan participado en un ensayo previo de vacuna contra la malaria.
- Sujetos que hayan participado en un ensayo previo de provocación de paludismo humano.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Parte A: Placebo (agrupado)
Los participantes recibieron cápsulas que contenían 50 miligramos (mg) de un placebo similar al M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de una dosis posterior de 4 horas.
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Los participantes recibieron un placebo equivalente a M5717
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Experimental: Parte A: Cohorte 1 SAD: M5717 50 mg
Los participantes recibieron una dosis única ascendente (SAD) de 50 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 2 SAD: M5717 100 mg
Los participantes recibieron SAD de 100 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 3 SAD: M5717 200 mg
Los participantes recibieron SAD de 200 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 4 SAD: M5717 400 mg
Los participantes recibieron SAD de 400 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 5 SAD: M5717 600 mg
Los participantes recibieron SAD de 600 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 6 SAD: M5717 1000 mg
Los participantes recibieron SAD de 1000 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 7 SAD: M5717 1250 mg
Los participantes en SAD recibieron una dosis oral de 1250 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 8 SAD: M5717 1800 mg
Los participantes en SAD recibieron una dosis oral de 1800 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte A: Cohorte 9 SAD: M5717 2100 mg
Los participantes en SAD recibieron una dosis oral de 2100 mg de M5717 el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte C: Cohorte de desafío 2 M5717 150 mg
Los participantes recibieron una dosis oral única de 150 mg de M5717 (ocho días después de la administración del inóculo intravenoso de malaria) el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte C: Cohorte de desafío 1 M5717 400 mg
Los participantes recibieron una dosis oral única de 400 mg de M5717 (ocho días después de la administración del inóculo intravenoso de malaria) el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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Experimental: Parte C: Cohorte de desafío 3 M5717 800 mg
Los participantes recibieron una dosis oral única de 800 mg de M5717 (ocho días después de la administración del inóculo intravenoso de malaria) el día 1 después de un período de ayuno de 8 horas seguido de un ayuno posterior a la dosis de 4 horas.
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Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguida de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
Los participantes recibieron una dosis oral única ascendente de M5717 de la Parte A después de al menos 8 horas de ayuno junto con agua el día 1, seguido de un ayuno de 4 horas después de la dosis.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Parte A: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), TEAE graves y TEAE que llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 55
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Un evento adverso (EA) se definió como cualquier acontecimiento médico adverso en un participante al que se le administró el fármaco del estudio que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento.
Un EA era cualquier signo desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso de un medicamento, ya sea que se considere relacionado o no con el medicamento.
Un evento adverso grave (SAE) fue un EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; amenazante para la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento o de otro modo se consideró médicamente importante.
El término TEAE se define como EA que comienzan o empeoran después de la primera ingesta del fármaco del estudio.
Los TEAE incluyeron tanto TEAE graves como no graves.
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Línea de base hasta el día 55
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Parte A: Número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en las evaluaciones de laboratorio
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 55
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Las evaluaciones de laboratorio incluyeron hematología, bioquímica, análisis de orina y coagulación.
Se informó el número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los parámetros de laboratorio.
La importancia clínica la decidió el investigador.
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Línea de base hasta el día 55
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Parte A: Número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los hallazgos de los electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 55
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Los ECG de 12 derivaciones se registraron después de que los participantes hubieran descansado durante al menos 5 minutos en posición supina.
Se informó el número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los ECG.
La importancia clínica la decidió el investigador.
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Línea de base hasta el día 55
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Parte A: Número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los signos vitales
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 55
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Los signos vitales incluyeron temperatura corporal oral, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y frecuencia del pulso.
Se informó el número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los signos vitales.
La importancia clínica la decidió el investigador.
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Línea de base hasta el día 55
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Parte C: Relación de reducción de parásitos (PRR) evaluada mediante análisis cuantitativo de la reacción en cadena de la polimerasa (qPCR)
Periodo de tiempo: Día 1 al Día 22
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La relación de reducción de parásitos (PRR) de parásitos asexuales basada en la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) después de la administración de M5717 es una representación matemática de la relación de la densidad de parásitos entre la administración del fármaco y durante un período de tiempo definido.
La PRR para las formas asexuales se estimó utilizando la pendiente del ajuste óptimo de la relación log-lineal de la decadencia de la parasitemia; es decir, el momento en el que se produce una disminución exponencial constante de la parasitemia, que puede ocurrir después de una fase de retraso.
La fase de latencia se define como un período inicial después de la dosificación que precede a una disminución exponencial constante en el recuento de parásitos.
Se observó que la disminución de la parasitemia tenía un perfil bifásico, con una primera fase seguida de una segunda fase (la fase principal de eliminación).
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Día 1 al Día 22
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Parte C: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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La Cmax se obtuvo directamente de la curva de concentración versus tiempo.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (tmax) se obtuvo directamente de la curva de concentración versus tiempo.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Constante de tasa de eliminación de terminales (Lambda z) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Lambda z determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración transformada logarítmicamente mediante regresión lineal en los puntos de datos terminales de la curva.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-inf) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El AUC desde el tiempo cero (tiempo de dosificación) se extrapoló al infinito, en función del valor previsto para la concentración en el último momento, según se estimó mediante la regresión lineal a partir de la determinación de la constante de velocidad terminal de primer orden (eliminación) (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t más Clast pred/lambda z.
Lambda Z fue la constante de tasa de eliminación terminal determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente utilizando regresión lineal en los puntos de datos terminales de la curva.
Clastpred fue la última concentración cuantificable prevista.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUC0-t) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El AUC desde el momento cero (= tiempo de dosificación) hasta el último momento de muestreo (tlast) en el que la concentración está en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ), calculado utilizando la regla trapezoidal log-lineal mixta (lineal arriba, log abajo ).
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo 144 horas después de la administración del fármaco (AUC0-144h) de M5717
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosis
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Se informó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento cero hasta las 144 horas después de la dosificación.
Se calcula utilizando la regla trapezoidal mixta log-lineal (lineal arriba, log abajo).
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosis
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Parte C: Vida media terminal aparente (t1/2) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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T1/2 fue el tiempo medido para que la concentración disminuyera a la mitad.
T1/2 se calculó como log2 natural dividido por lambda z.
Lambda Z fue la constante de tasa de eliminación terminal determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Liquidación total aparente (CL/f) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Aclaramiento corporal total aparente del fármaco desde el plasma después de la administración extravascular, calculado como dosis/AUC0-infinito para M5717, mientras que AUC0-infinito es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero (tiempo de dosificación) extrapolada al infinito del fármaco sin cambios calculada como AUC0-t + AUCextra.
AUCextra representa la parte extrapolada de AUC0-infinito calculada por Clastpred/lambda z, donde Clastpred es la concentración plasmática prevista en el último punto de tiempo de muestreo, calculada a partir de la línea de regresión lineal logarítmica para la determinación de lambda z en la que la concentración plasmática medida es o por encima del límite inferior de cuantificación.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Volumen aparente de distribución durante la fase terminal (VZ/f) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El volumen de distribución se definió como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco debería distribuirse uniformemente para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco.
Volumen de distribución aparente durante la fase terminal, calculado como Vz/f = Dosis/(AUC0-infinito multiplicado por Lambda z) después de una dosis única.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Tiempo superior o igual a la concentración inhibitoria mínima (CMI) prevista para M5717 de 3 ng/ml (t =>3 ng/ml)
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Concentración inhibidora mínima (CMI), definida como la concentración a la cual la tasa relativa de cambio en la parasitemia es igual a cero.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Tiempo superior o igual a la concentración mínima parasiticida (MPC) prevista para M5717 de 10 ng/ml (t =>10 ng/ml)
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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La concentración mínima de parasiticida representa el valor más bajo de concentración del fármaco por encima del cual los parásitos disminuyen a un ritmo máximo.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Parte A: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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La Cmax se obtuvo directamente de la curva de concentración versus tiempo.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (tmax) se obtuvo directamente de la curva de concentración versus tiempo.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Constante de tasa de eliminación de terminales (Lambda z) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Lambda z determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración transformada logarítmicamente mediante regresión lineal en los puntos de datos terminales de la curva.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Vida media terminal aparente (t1/2) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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T1/2 fue el tiempo medido para que la concentración disminuyera a la mitad.
T1/2 se calculó como log2 natural dividido por lambda z.
Lambda Z fue la constante de tasa de eliminación terminal determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-inf) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El AUC desde el tiempo cero (tiempo de dosificación) se extrapoló al infinito, en función del valor previsto para la concentración en el último momento, según se estimó mediante la regresión lineal a partir de la determinación de la constante de velocidad terminal de primer orden (eliminación) (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t más Clast pred/lambda z.
Lambda Z fue la constante de tasa de eliminación terminal determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente utilizando regresión lineal en los puntos de datos terminales de la curva.
Clastpred fue la última concentración cuantificable prevista.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUC0-t) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El AUC desde el momento cero (= tiempo de dosificación) hasta el último momento de muestreo (tlast) en el que la concentración está en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ), calculado utilizando la regla trapezoidal log-lineal mixta (lineal arriba, log abajo ).
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo 144 horas después de la administración del fármaco (AUC0-144h) de M5717
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosis
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Se informó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento cero hasta las 144 horas después de la dosificación.
Se calcula utilizando la regla trapezoidal mixta log-lineal (lineal arriba, log abajo).
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosis
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Parte A: Área extrapolada bajo la curva de concentración plasmática desde el momento de la última muestra cuantificable hasta el infinito (AUCextra%) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El AUCextra% se calculó como el área bajo la curva desde el momento de la última extrapolación hasta el infinito, dada como porcentaje del AUC 0-infinito.
Aquí, tlast es el último momento de muestreo en el que la concentración está en el límite inferior de cuantificación o por encima de él.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Liquidación total aparente (CL/f) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Aclaramiento corporal total aparente del fármaco desde el plasma después de la administración extravascular, calculado como dosis/AUC0-infinito para M5717, mientras que AUC0-infinito es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero (tiempo de dosificación) extrapolada al infinito del fármaco sin cambios calculada como AUC0-t + AUCextra.
AUCextra representa la parte extrapolada de AUC0-infinito calculada por Clastpred/lambda z, donde Clastpred es la concentración plasmática prevista en el último punto de tiempo de muestreo, calculada a partir de la línea de regresión lineal logarítmica para la determinación de lambda z en la que la concentración plasmática medida es o por encima del límite inferior de cuantificación.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Volumen aparente de distribución durante la fase terminal (VZ/f) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El volumen de distribución se definió como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco debería distribuirse uniformemente para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco.
Volumen de distribución aparente durante la fase terminal, calculado como Vz/f = Dosis/(AUC0-infinito multiplicado por Lambda z) después de una dosis única.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Dosis normalizada AUC0-inf [AUC(0-inf/Dosis)] de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El AUC desde el tiempo cero (tiempo de dosificación) se extrapoló al infinito, en función del valor previsto para la concentración en el último momento, según se estimó mediante la regresión lineal a partir de la determinación de la constante de velocidad terminal de primer orden (eliminación) (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t más Clast pred/lambda z.
Lambda Z fue la constante de tasa de eliminación terminal determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente utilizando regresión lineal en los puntos de datos terminales de la curva.
Clastpred fue la última concentración cuantificable prevista.
La dosis normalizada se calculó utilizando la dosis real, utilizando la fórmula AUC0-inf/Dosis.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: AUC0-144h normalizada de dosis [AUC(0-144horas/dosis)] de M5717
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosis
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Se informó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento cero hasta las 144 horas después de la dosificación.
Se calcula utilizando la regla trapezoidal mixta log-lineal (lineal arriba, log abajo).
La dosis normalizada se calculó utilizando la dosis real, utilizando la fórmula AUC0-144h/Dosis.
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosis
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Parte A: Dosis normalizada AUC0-t [AUC(0-t/Dosis)] de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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El AUC desde el momento cero (= tiempo de dosificación) hasta el último momento de muestreo (tlast) en el que la concentración está en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ), calculado utilizando la regla trapezoidal log-lineal mixta (lineal arriba, log abajo ).
La dosis normalizada se calculó utilizando la dosis real, utilizando la fórmula AUC0-t/Dosis.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Dosis normalizada Concentración plasmática máxima observada (Cmax/Dosis) de M5717
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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La Cmax se obtuvo directamente de la curva de concentración versus tiempo.
La dosis normalizada se calculó utilizando la dosis real, utilizando la fórmula Cmax/Dosis.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Tiempo superior o igual a la concentración inhibitoria mínima (CMI) prevista para M5717 de 3 ng/ml (t =>3 ng/ml)
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Concentración inhibidora mínima (CMI), definida como la concentración a la cual la tasa relativa de cambio en la parasitemia es igual a cero.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte A: Tiempo superior o igual a la concentración mínima parasiticida (MPC) prevista para M5717 de 10 ng/ml (t=>10 ng/ml)
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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La concentración mínima de parasiticida representa el valor más bajo de concentración del fármaco por encima del cual los parásitos disminuyen a un ritmo máximo.
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Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 y 1032 horas post-dosis
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Parte C: Tiempo de eliminación de parásitos
Periodo de tiempo: Día 1 hasta el día 22
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El tiempo de eliminación del parásito (PCT), definido como el momento en el que los niveles del parásito de la malaria disminuyen por debajo de niveles detectables en la sangre después del tratamiento, estimado como el tiempo en el que la porción lineal de la relación logarítmica óptima de parasitemia versus tiempo cruza la línea de concentración de LLOQ .
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Día 1 hasta el día 22
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Parte C: Vida media de eliminación de parásitos (PCT 1/2)
Periodo de tiempo: Día 1 hasta el día 22
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La vida media de eliminación del parásito (PCt1/2), definida como el tiempo necesario para que la parasitemia se reduzca a la mitad durante la fase log-lineal de eliminación del parásito, derivada utilizando la pendiente del ajuste óptimo de la relación log-lineal de decadencia de la parasitemia.
Se observó que la disminución de la parasitemia tenía un perfil bifásico, con una primera fase seguida de una segunda fase (la fase principal de eliminación).
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Día 1 hasta el día 22
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Parte C: Número de participantes con fase de retraso
Periodo de tiempo: Día 1 al Día 22
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La fase de latencia se define como un período inicial después de la dosificación que precede a una disminución exponencial constante en el recuento de parásitos.
La fase de retraso se clasifica en retraso de 4 horas, retraso de 6 horas, retraso de 12 horas y retraso de 24 horas.
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Día 1 al Día 22
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Parte C: Número de participantes con recrudecimiento
Periodo de tiempo: Día 1 al Día 22
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El recrudecimiento se define como mayor e igual a 5000 parásitos en etapa sanguínea/mL y un aumento de parasitemia de 2 veces en 48 horas, o recurrencia de síntomas de malaria con una puntuación clínica de malaria > 6.
La puntuación clínica de la malaria consta de 14 signos/síntomas frecuentemente asociados con la malaria y se clasifican mediante una escala de 4 puntos con una puntuación mínima de 0 (sin síntomas) y una puntuación máxima de 42 (síntomas máximos).
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Día 1 al Día 22
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Parte C: Puntuación clínica de malaria
Periodo de tiempo: Día 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 y 22
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La puntuación clínica de la malaria consta de 14 signos/síntomas frecuentemente asociados con la malaria y se clasifican mediante una escala de 4 puntos (ausente: 0; leve: 1; moderado: 2; grave: 3) y se suman para generar una puntuación clínica total de la malaria (máxima La puntuación posible es 42): dolor de cabeza, mialgia (dolor muscular), artralgia (dolor en las articulaciones), fatiga/letargo, malestar (malestar/inquietud general), escalofríos/escalofríos/escalofríos, sudoración/episodios de calor, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal. malestar, fiebre, taquicardia e hipotensión.
Las puntuaciones totales se informan aquí.
La puntuación mínima es 0 (sin síntomas) y la puntuación máxima es 42 (síntomas máximos).
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Día 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 y 22
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Parte C: Concentración Mínima Inhibitoria (MIC) y Concentración Mínima Parasiticida al 90% (MPC90)
Periodo de tiempo: Día 1 hasta el día 22
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La CIM se define como la concentración mínima de un fármaco a la que el recuento de parásitos continúa disminuyendo y equivale a equiparar la tasa de cambio de parásito a 0. La concentración parasiticida requerida para matar el 90% (MPC90) se define como la concentración a la que el El efecto de eliminación de parásitos es del 90% del máximo.
La MIC y MPC estimadas se derivaron del modelo farmacodinámico (PD) final y de la relación farmacocinética (PK)/PD.
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Día 1 hasta el día 22
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Parte C: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), TEAE graves, TEAE que llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 44
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Un evento adverso (EA) se definió como cualquier acontecimiento médico adverso en un participante al que se le administró el fármaco del estudio que no necesariamente tuvo una relación causal con el tratamiento.
Un EA era cualquier signo desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso de un medicamento, ya sea que se considere relacionado o no con el medicamento.
Un evento adverso grave (SAE) fue un EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; amenazante para la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento o de otro modo se consideró médicamente importante.
El término TEAE se define como EA que comienzan o empeoran después de la primera ingesta del fármaco del estudio.
Los TEAE incluyeron tanto TEAE graves como no graves.
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Línea de base hasta el día 44
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Parte C: Número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en las evaluaciones de laboratorio
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 44
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Las evaluaciones de laboratorio incluyeron hematología, bioquímica, análisis de orina y coagulación.
Se informó el número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los parámetros de laboratorio.
La importancia clínica la decidió el investigador.
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Línea de base hasta el día 44
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Parte C: Número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los hallazgos de los electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 44
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Los ECG de 12 derivaciones se registraron después de que los participantes hubieran descansado durante al menos 5 minutos en posición supina.
Se informó el número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en el ECG.
La importancia clínica la decidió el investigador.
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Línea de base hasta el día 44
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Parte C: Número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los signos vitales
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 44
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Los signos vitales incluyeron temperatura corporal oral, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y frecuencia del pulso.
Se informó el número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los signos vitales.
La importancia clínica la decidió el investigador.
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Línea de base hasta el día 44
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Director de estudio: Medical Responsible, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
15 de septiembre de 2017
Finalización primaria (Actual)
14 de junio de 2019
Finalización del estudio (Actual)
14 de junio de 2019
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
18 de agosto de 2017
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
24 de agosto de 2017
Publicado por primera vez (Actual)
25 de agosto de 2017
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
16 de octubre de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
8 de diciembre de 2022
Última verificación
1 de diciembre de 2022
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