Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Первое испытание на людях однократной восходящей дозы, множественной восходящей дозы и модели заражения малярией на здоровых субъектах

8 декабря 2022 г. обновлено: Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Фаза I, первое на людях, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование единичных и многократных возрастающих доз M5717 для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетического профиля пероральных доз, а также для оценки противомалярийной активности M5717 против Plasmodium Falciparum у здоровых взрослых мужчин и женщин

Основная цель этого исследования — изучить безопасность и переносимость M5717 и охарактеризовать фармакокинетику/фармакодинамическую взаимосвязь между PK M5717 и элиминацией паразитов у здоровых субъектов после заражения Plasmodium falciparum.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

88

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 55 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения:

  • Взрослые мужчины и женщины, не способные к деторождению, с общей массой тела не менее 50,0 кг и индексом массы тела (ИМТ) от 19,0 кг на квадратный метр (кг/м^2) до 29,9 кг/м^2.
  • Здоров, по оценке исследователя, без клинически значимой аномалии, выявленной при физикальном осмотре или лабораторной оценке, и без активного клинически значимого расстройства, состояния, инфекции или заболевания, которые могли бы представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.
  • Могут применяться другие критерии включения, определенные протоколом.

Критерий исключения:

  • Субъекты с историей или наличием клинически значимых респираторных, желудочно-кишечных, почечных, печеночных, гематологических, лимфатических, неврологических, сердечно-сосудистых, психических, опорно-двигательного аппарата, мочеполовых, иммунологических дерматологических заболеваний или нарушений или нарушений.
  • Субъекты с историей соответствующей гиперчувствительности к лекарственному средству, установленной или предполагаемой аллергией/гиперчувствительностью к активному лекарственному веществу и/или ингредиентам препарата; серьезные аллергические реакции в анамнезе, приведшие к госпитализации, или любые другие аллергические реакции в целом, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта и/или исход исследования.
  • Субъекты, у которых в анамнезе была малярия.
  • Субъекты, которые участвовали в предыдущем испытании вакцины против малярии.
  • Субъекты, которые участвовали в предыдущем испытании заражения малярией человека.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Другой
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: Часть А: Плацебо (объединенное)
Участники получали капсулы, содержащие 50 миллиграммов (мг) плацебо, аналогичного M5717, в первый день после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым приемом дозы.
Лекарство: Плацебо
Участники получали плацебо, соответствующее M5717.
Экспериментальный: Часть A: Когорта 1 SAD: M5717 50 мг
Участники получали однократную возрастающую дозу (SAD) 50 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Когорта 2 SAD: M5717 100 мг
Участники получали САД в дозе 100 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Когорта 3 SAD: M5717 200 мг
Участники получали САД в дозе 200 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Группа 4 SAD: M5717 400 мг
Участники получали САД в дозе 400 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Группа 5 SAD: M5717 600 мг
Участники получали САД в дозе 600 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Когорта 6 SAD: M5717 1000 мг
Участники получали САД в дозе 1000 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Группа 7 SAD: M5717 1250 мг
Участники САР получали пероральную дозу 1250 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Группа 8 SAD: M5717 1800 мг
Участники САР получали пероральную дозу 1800 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть A: Когорта 9 SAD: M5717 2100 мг
Участники САР получили пероральную дозу 2100 мг M5717 в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть C: Группа испытаний 2 M5717 150 мг
Участники получили однократную пероральную дозу 150 мг M5717 (через восемь дней после внутривенного введения инокулята малярии) в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть C: Группа испытаний 1 M5717 400 мг
Участники получили однократную пероральную дозу 400 мг M5717 (через восемь дней после внутривенного введения инокулята малярии) в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Экспериментальный: Часть C: Группа испытаний 3 M5717 800 мг
Участники получили однократную пероральную дозу 800 мг M5717 (через восемь дней после внутривенного введения инокулята малярии) в день 1 после 8-часового периода голодания с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 после как минимум 8 часов голодания вместе с водой в день 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.
Лекарство: М5717
Участники получили однократную возрастающую пероральную дозу M5717 из Части А после как минимум 8-часового голодания вместе с водой в День 1, с последующим 4-часовым голоданием после приема дозы.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Часть A: Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE), серьезными TEAE и TEAE, приводящими к прекращению исследуемого лечения
Временное ограничение: Исходный уровень до 55-го дня
Нежелательное явление (НЯ) определялось как любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, которое не обязательно имело причинно-следственную связь с лечением. НЯ представлял собой любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание, временно связанное с применением лекарственного препарата, независимо от того, считается ли оно связанным с этим лекарственным средством или нет. Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) считалось НЯ, которое привело к любому из следующих исходов: смерть; опасный для жизни; стойкая/значительная инвалидность/недееспособность; первоначальная или длительная госпитализация в стационар; врожденная аномалия/врожденный дефект или иным образом считалась важной с медицинской точки зрения. Термин TEAE определяется как НЯ, возникающие или ухудшающиеся после первого приема исследуемого препарата. TEAE включали как серьезные, так и несерьезные TEAE.
Исходный уровень до 55-го дня
Часть A: Количество участников с клинически значимыми изменениями по сравнению с исходным уровнем в лабораторных оценках
Временное ограничение: Исходный уровень до 55-го дня
Лабораторные исследования включали гематологические, биохимические исследования, анализ мочи и коагуляцию. Сообщалось о количестве участников с клинически значимыми изменениями лабораторных параметров по сравнению с исходным уровнем. Клиническое значение определялось исследователем.
Исходный уровень до 55-го дня
Часть A: Количество участников с клинически значимыми изменениями по сравнению с исходным уровнем в результатах электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях
Временное ограничение: Исходный уровень до 55-го дня
ЭКГ в 12 отведениях записывались после того, как участники отдохнули в течение не менее 5 минут в положении лежа на спине. Сообщалось о количестве участников с клинически значимыми изменениями ЭКГ по сравнению с исходным уровнем. Клиническое значение определялось исследователем.
Исходный уровень до 55-го дня
Часть A: Количество участников с клинически значимыми изменениями показателей жизнедеятельности по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень до 55-го дня
Жизненно важные показатели включали температуру тела во рту, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и частоту пульса. Сообщалось о количестве участников с клинически значимыми изменениями жизненно важных показателей по сравнению с исходным уровнем. Клиническое значение определялось исследователем.
Исходный уровень до 55-го дня
Часть C: Коэффициент снижения количества паразитов (PRR), оцененный с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции (qPCR)
Временное ограничение: С 1 по 22 день
Коэффициент уменьшения паразитов (PRR) бесполых паразитов, основанный на количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) после введения M5717, представляет собой математическое представление соотношения плотности паразитов между введением препарата и в течение определенного периода времени. PRR для бесполых форм оценивали с использованием наклона оптимальной логарифмической зависимости распада паразитемии; т. е. момент времени, когда происходит устойчивое экспоненциальное затухание паразитемии, что может произойти после лаг-фазы. Лаг-фаза определяется как начальный период после введения дозы, который предшествует устойчивому экспоненциальному снижению количества паразитов. Было замечено, что снижение паразитемии имело двухфазный профиль: за первой фазой следовала вторая фаза (основная фаза клиренса).
С 1 по 22 день
Часть C: Максимальная наблюдаемая концентрация M5717 в плазме (Cmax)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Cmax получали непосредственно из кривой зависимости концентрации от времени.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации M5717 в плазме (Tmax)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (tmax) получали непосредственно из кривой зависимости концентрации от времени.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Константа скорости устранения терминала (лямбда z) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Лямбда z определяется по конечному наклону логарифмически преобразованной кривой концентрации с использованием линейной регрессии в конечных точках данных кривой.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени от нуля до бесконечности (AUC0-inf) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
AUC от нулевого времени (время дозирования) экстраполируется до бесконечности на основе прогнозируемого значения концентрации в момент tlast, оцененного с использованием линейной регрессии на основе определения терминальной константы скорости первого порядка (элиминации) (лямбда z). AUC0-inf = AUC0-t плюс Clast pred/lambda z. Лямбда Z представляла собой константу скорости конечной элиминации, определенную по конечному наклону логарифмически преобразованной кривой концентрации в плазме с использованием линейной регрессии в конечных точках кривой. Кластпред был последней предсказанной количественной концентрацией.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулевого времени до момента последней поддающейся количественной оценке концентрации (AUC0-t) M5717.
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
AUC от нулевого времени (= время дозирования) до последнего времени отбора проб (tlast), при котором концентрация находится на уровне или выше нижнего предела количественного определения (LLOQ), рассчитывается с использованием смешанного логарифмически-линейного правила трапеций (линейная вверх, логарифмическая вниз). ).
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до времени через 144 часа после введения лекарства (AUC0-144h) M5717
Временное ограничение: До приема дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после приема дозы.
Указывали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до 144 часов после введения дозы. Он рассчитывается с использованием смешанного логарифмически-линейного правила трапеций (линейный вверх, логарифм вниз).
До приема дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после приема дозы.
Часть C: Видимый терминальный период полураспада (t1/2) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
T1/2 представлял собой время, измеренное для снижения концентрации наполовину. T1/2 рассчитывали как натуральный log2, разделенный на лямбда z. Лямбда Z представляла собой константу скорости конечного выведения, определенную по конечному наклону логарифмически преобразованной кривой концентрации в плазме.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Видимый общий зазор (CL/f) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Видимый общий клиренс лекарственного средства из организма после внесосудистого введения рассчитывается как доза/AUC0-бесконечность для M5717, тогда как AUC0-бесконечность представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени (время дозирования), экстраполированную до бесконечности неизмененного лекарственного средства, рассчитанную как AUC0-t + AUCэкстра. AUCextra представляет собой экстраполированную часть бесконечности AUC0, рассчитанную по формуле Clastpred/лямбда z, где Clastpred — прогнозируемая концентрация в плазме в последний момент времени отбора проб, рассчитанная по логарифмической линии линейной регрессии для определения лямбда z, при которой измеренная концентрация в плазме находится на уровне или выше нижнего предела количественного определения.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Видимый объем распределения во время терминальной фазы (VZ/f) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Объем распределения определялся как теоретический объем, в котором все количество лекарственного средства должно быть равномерно распределено для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме. Видимый объем распределения во время терминальной фазы рассчитывается как Vz/f = доза/(AUC0-бесконечность, умноженная на лямбда z) после однократной дозы.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Время выше или равно прогнозируемой минимальной ингибирующей концентрации (МИК) M5717 3 нг/мл (t =>3 нг/мл)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), определяемая как концентрация, при которой относительная скорость изменения паразитемии равна нулю.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Время выше или равно прогнозируемой минимальной паразитицидной концентрации (ПДК) M5717 10 нг/мл (t =>10 нг/мл)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Минимальная паразитицидная концентрация представляет собой наименьшее значение концентрации препарата, выше которого численность паразитов снижается с максимальной скоростью.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Часть A: Максимальная наблюдаемая концентрация M5717 в плазме (Cmax)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Cmax получали непосредственно из кривой зависимости концентрации от времени.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации M5717 в плазме (Tmax)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (tmax) получали непосредственно из кривой зависимости концентрации от времени.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Константа скорости устранения терминала (лямбда z) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Лямбда z определяется по конечному наклону логарифмически преобразованной кривой концентрации с использованием линейной регрессии в конечных точках данных кривой.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Видимый терминальный период полураспада (t1/2) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
T1/2 представлял собой время, измеренное для снижения концентрации наполовину. T1/2 рассчитывали как натуральный log2, разделенный на лямбда z. Лямбда Z представляла собой константу скорости конечного выведения, определенную по конечному наклону логарифмически преобразованной кривой концентрации в плазме.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени от нуля до бесконечности (AUC0-inf) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
AUC от нулевого времени (время дозирования) экстраполируется до бесконечности на основе прогнозируемого значения концентрации в момент tlast, оцененного с использованием линейной регрессии на основе определения терминальной константы скорости первого порядка (элиминации) (лямбда z). AUC0-inf = AUC0-t плюс Clast pred/lambda z. Лямбда Z представляла собой константу скорости конечной элиминации, определенную по конечному наклону логарифмически преобразованной кривой концентрации в плазме с использованием линейной регрессии в конечных точках кривой. Кластпред был последней предсказанной количественной концентрацией.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до момента последней поддающейся количественной оценке концентрации (AUC0-t) M5717.
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
AUC от нулевого времени (= время дозирования) до последнего времени отбора проб (tlast), при котором концентрация находится на уровне или выше нижнего предела количественного определения (LLOQ), рассчитывается с использованием смешанного логарифмически-линейного правила трапеций (линейная вверх, логарифмическая вниз). ).
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до времени через 144 часа после введения лекарства (AUC0-144h) M5717
Временное ограничение: До приема дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после приема дозы.
Указывали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до 144 часов после введения дозы. Он рассчитывается с использованием смешанного логарифмически-линейного правила трапеций (линейный вверх, логарифм вниз).
До приема дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после приема дозы.
Часть A: Экстраполированная площадь под кривой концентрации плазмы от времени последнего поддающегося количественному измерению образца до бесконечности (AUCextra%) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
AUCextra% рассчитывали как площадь под кривой от времени tlast, экстраполированную до бесконечности, выраженную в процентах от AUC 0-бесконечность. Здесь tlast — это последний момент отбора проб, при котором концентрация достигает нижнего предела количественного определения или превышает его.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Видимый общий зазор (CL/f) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Видимый общий клиренс лекарственного средства из организма после внесосудистого введения рассчитывается как доза/AUC0-бесконечность для M5717, тогда как AUC0-бесконечность представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени (время дозирования), экстраполированную до бесконечности неизмененного лекарственного средства, рассчитанную как AUC0-t + AUCэкстра. AUCextra представляет собой экстраполированную часть бесконечности AUC0, рассчитанную по формуле Clastpred/лямбда z, где Clastpred — прогнозируемая концентрация в плазме в последний момент времени отбора проб, рассчитанная по логарифмической линии линейной регрессии для определения лямбда z, при которой измеренная концентрация в плазме находится на уровне или выше нижнего предела количественного определения.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Видимый объем распределения во время терминальной фазы (VZ/f) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Объем распределения определялся как теоретический объем, в котором все количество лекарственного средства должно быть равномерно распределено для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме. Видимый объем распределения во время терминальной фазы рассчитывается как Vz/f = доза/(AUC0-бесконечность, умноженная на лямбда z) после однократной дозы.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Нормализованная доза AUC0-inf [AUC(0-inf/доза)] M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
AUC от нулевого времени (время дозирования) экстраполируется до бесконечности на основе прогнозируемого значения концентрации в момент tlast, оцененного с использованием линейной регрессии на основе определения терминальной константы скорости первого порядка (элиминации) (лямбда z). AUC0-inf = AUC0-t плюс Clast pred/lambda z. Лямбда Z представляла собой константу скорости конечной элиминации, определенную по конечному наклону логарифмически преобразованной кривой концентрации в плазме с использованием линейной регрессии в конечных точках кривой. Кластпред был последней предсказанной количественной концентрацией. Нормализованную дозу рассчитывали с использованием фактической дозы по формуле AUC0-inf/доза.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Нормализованная доза AUC0–144 ч [AUC(0–144 ч/доза)] M5717
Временное ограничение: До приема дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после приема дозы.
Указывали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до 144 часов после введения дозы. Он рассчитывается с использованием смешанного логарифмически-линейного правила трапеций (линейный вверх, логарифм вниз). Нормализованную дозу рассчитывали с использованием фактической дозы по формуле AUC0-144ч/доза.
До приема дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после приема дозы.
Часть A: Нормализованная доза AUC0-t [AUC(0-t/доза)] M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
AUC от нулевого времени (= время дозирования) до последнего времени отбора проб (tlast), при котором концентрация находится на уровне или выше нижнего предела количественного определения (LLOQ), рассчитывается с использованием смешанного логарифмически-линейного правила трапеций (линейная вверх, логарифмическая вниз). ). Нормализованную дозу рассчитывали с использованием фактической дозы по формуле AUC0-t/доза.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Нормализованная доза максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax/доза) M5717
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Cmax получали непосредственно из кривой зависимости концентрации от времени. Нормализованную дозу рассчитывали с использованием фактической дозы по формуле Cmax/доза.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Время выше или равно прогнозируемой минимальной ингибирующей концентрации (МИК) M5717, равной 3 нг/мл (t =>3 нг/мл)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), определяемая как концентрация, при которой относительная скорость изменения паразитемии равна нулю.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть A: Время выше или равно прогнозируемой минимальной паразитицидной концентрации (ПДК) M5717 10 нг/мл (t=>10 нг/мл)
Временное ограничение: Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Минимальная паразитицидная концентрация представляет собой наименьшее значение концентрации препарата, выше которого численность паразитов снижается с максимальной скоростью.
Предварительная доза, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, через 504, 768 и 1032 часа после приема дозы
Часть C: Время удаления паразитов
Временное ограничение: С 1 по 22 день
Время выведения паразитов (PCT), определяемое как время, в течение которого уровни малярийных паразитов в крови снижаются ниже обнаруживаемых уровней после лечения, оцениваемое как время, в которое линейная часть оптимального логарифмического соотношения паразитемия-время пересекает линию концентрации LLOQ. .
С 1 по 22 день
Часть C: Период полувыведения из организма паразитов (PCT 1/2)
Временное ограничение: С 1 по 22 день
Период полувыведения паразитов (PCt1/2), определяемый как время, необходимое для снижения паразитемии вдвое во время лог-линейной фазы выведения паразитов, полученный с использованием наклона оптимального соответствия лог-линейной зависимости распад паразитемии. Было замечено, что снижение паразитемии имело двухфазный профиль: за первой фазой следовала вторая фаза (основная фаза клиренса).
С 1 по 22 день
Часть C: Количество участников с лаг-фазой
Временное ограничение: С 1 по 22 день
Лаг-фаза определяется как начальный период после введения дозы, который предшествует устойчивому экспоненциальному снижению количества паразитов. Фаза задержки подразделяется на лаг в 4 часа, лаг в 6 часов, лаг в 12 часов и лаг в 24 часа.
С 1 по 22 день
Часть C: Количество участников с рецидивом
Временное ограничение: С 1 по 22 день
Рецидивом считается количество паразитов, превышающее и равное 5000 на миллилитр (мл) и двукратное увеличение паразитемии в течение 48 часов, или повторное возникновение симптомов малярии с клинической оценкой малярии > 6. Клиническая оценка малярии состоит из 14 признаков/симптомов, часто связанных с малярией и оцениваемых по 4-балльной шкале с минимальным баллом 0 (нет симптомов), а максимальным баллом 42 (максимальное количество симптомов).
С 1 по 22 день
Часть C: Клиническая оценка малярии
Временное ограничение: День 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 и 22.
Клиническая оценка малярии состоит из 14 признаков/симптомов, часто связанных с малярией, которые оцениваются по 4-балльной шкале (отсутствие: 0; легкая: 1; умеренная: 2; тяжелая: 3) и суммируются для получения общей клинической оценки малярии (максимальная возможная оценка - 42): головная боль, миалгия (боль в мышцах), артралгия (боль в суставах), усталость/вялость, недомогание (общий дискомфорт/беспокойство), озноб/дрожь/дрожание, потливость/приливы жара, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе. дискомфорт, лихорадка, тахикардия и гипотония. Здесь отображаются общие баллы. Минимальный балл — 0 (нет симптомов), максимальный — 42 (максимальное количество симптомов).
День 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 и 22.
Часть C: Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и минимальная паразитицидная концентрация 90% (МПК90).
Временное ограничение: С 1 по 22 день
МИК определяется как минимальная концентрация препарата, при которой количество паразитов продолжает уменьшаться, и эквивалентна приравниванию скорости изменения паразита к 0. Паразитицидная концентрация, необходимая для уничтожения 90% (MPC90), определяется как концентрация, при которой Эффект очистки от паразитов составляет 90% от максимального. Расчетные МИК и ПДК были получены на основе окончательной фармакодинамической (ФД) модели и соотношения фармакокинетики (ФК)/ФД.
С 1 по 22 день
Часть C: Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE), серьезными TEAE, TEAE, приводящими к прекращению исследуемого лечения
Временное ограничение: Исходный уровень до 44-го дня
Нежелательное явление (НЯ) определялось как любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, которое не обязательно имело причинно-следственную связь с лечением. НЯ представлял собой любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание, временно связанное с применением лекарственного препарата, независимо от того, считается ли оно связанным с этим лекарственным средством или нет. Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) считалось НЯ, которое привело к любому из следующих исходов: смерть; опасный для жизни; стойкая/значительная инвалидность/недееспособность; первоначальная или длительная госпитализация в стационар; врожденная аномалия/врожденный дефект или иным образом считалась важной с медицинской точки зрения. Термин TEAE определяется как НЯ, возникающие или ухудшающиеся после первого приема исследуемого препарата. TEAE включали как серьезные, так и несерьезные TEAE.
Исходный уровень до 44-го дня
Часть C: Количество участников с клинически значимыми изменениями по сравнению с исходным уровнем в лабораторных оценках
Временное ограничение: Исходный уровень до 44-го дня
Лабораторные исследования включали гематологические, биохимические исследования, анализ мочи и коагуляцию. Сообщалось о количестве участников с клинически значимыми изменениями лабораторных параметров по сравнению с исходным уровнем. Клиническое значение определялось исследователем.
Исходный уровень до 44-го дня
Часть C: Количество участников с клинически значимыми изменениями по сравнению с исходным уровнем в результатах электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях
Временное ограничение: Исходный уровень до 44-го дня
ЭКГ в 12 отведениях записывались после того, как участники отдохнули не менее 5 минут в положении лежа на спине. Сообщалось о количестве участников с клинически значимыми изменениями ЭКГ по сравнению с исходным уровнем. Клиническое значение определялось исследователем.
Исходный уровень до 44-го дня
Часть C: Количество участников с клинически значимыми изменениями показателей жизнедеятельности по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень до 44-го дня
Жизненно важные показатели включали температуру тела во рту, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и частоту пульса. Сообщалось о количестве участников с клинически значимыми изменениями жизненно важных показателей по сравнению с исходным уровнем. Клиническое значение определялось исследователем.
Исходный уровень до 44-го дня

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Следователи

  • Директор по исследованиям: Medical Responsible, Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 сентября 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

14 июня 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

14 июня 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 августа 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 августа 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

25 августа 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

16 октября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 декабря 2022 г.

Последняя проверка

1 декабря 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Другие идентификационные номера исследования

  • MS201618_0013
  • 203481/Z/16/Z (Другой номер гранта/финансирования: Wellcome Trust)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Описание плана IPD

Мы стремимся улучшить общественное здравоохранение посредством ответственного обмена данными клинических испытаний. После одобрения нового продукта или нового показания к одобренному продукту как в США, так и в Европейском Союзе спонсор исследования и/или его дочерние компании будут делиться протоколами исследования, анонимными данными пациентов и данными уровня исследования, а также отредактированными отчетами о клинических исследованиях. с квалифицированными научными и медицинскими исследователями по запросу, если это необходимо для проведения законных исследований. Дополнительную информацию о том, как запросить данные, можно найти на нашем веб-сайте bit.ly/IPD21.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Здоровый

Клинические исследования Плацебо

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Liberia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться