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Premier essai chez l'homme d'une dose unique croissante, d'une dose croissante multiple et d'un modèle de provocation contre le paludisme chez des sujets sains

8 décembre 2022 mis à jour par: Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Un essai de phase I, premier chez l'homme, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de doses uniques et multiples croissantes de M5717 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et le profil pharmacocinétique des doses orales, et pour évaluer l'activité antipaludique de M5717 contre Plasmodium Falciparum chez des sujets adultes sains de sexe masculin et féminin

L'objectif principal de cette étude est d'étudier l'innocuité et la tolérabilité du M5717 et de caractériser la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique entre la pharmacocinétique du M5717 et la clairance parasitaire chez des sujets sains après une infection à Plasmodium falciparum.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

88

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
      • Brisbane, Australie
        • Q-Pharm Pty Ltd

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 55 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

  • Hommes et femmes adultes en âge de procréer, avec un poids corporel total supérieur ou égal à 50,0 kilogrammes et un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) et 29,9 kg/m^2.
  • Sain tel qu'évalué par l'investigateur sans anomalie cliniquement significative identifiée lors d'un examen physique ou d'une évaluation en laboratoire et aucun trouble, état, infection ou maladie actif cliniquement significatif qui poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'essai.
  • D'autres critères d'inclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer.

Critère d'exclusion:

  • Sujets ayant des antécédents ou la présence de maladies ou de troubles respiratoires, gastro-intestinaux, rénaux, hépatiques, hématologiques, lymphatiques, neurologiques, cardiovasculaires, psychiatriques, musculo-squelettiques, génito-urinaires, immunologiques dermatologiques, du tissu conjonctif cliniquement pertinents.
  • Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse pertinente, d'allergie/d'hypersensibilité avérée ou présumée à la substance médicamenteuse active et/ou aux ingrédients de la formulation ; antécédents de réactions allergiques graves entraînant une hospitalisation ou toute autre réaction allergique en général, que l'investigateur considère comme pouvant affecter la sécurité du sujet et/ou le résultat de l'essai.
  • Sujets ayant des antécédents de paludisme.
  • Sujets ayant participé à un précédent essai de vaccin contre le paludisme.
  • Sujets qui ont participé à un précédent essai de provocation contre le paludisme humain.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Partie A : Placebo (regroupé)
Les participants ont reçu des gélules contenant 50 milligrammes (mg) de placebo similaire au M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'une période post-dose de 4 heures.
Médicament: Placebo
Les participants ont reçu un placebo correspondant au M5717
Expérimental: Partie A : Cohorte 1 SAD : M5717 50 mg
Les participants ont reçu une dose unique croissante (SAD) de 50 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 2 SAD : M5717 100 mg
Les participants ont reçu un SAD de 100 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 3 SAD : M5717 200 mg
Les participants ont reçu un SAD de 200 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 4 SAD : M5717 400 mg
Les participants ont reçu un SAD de 400 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 5 SAD : M5717 600 mg
Les participants ont reçu un SAD de 600 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 6 SAD : M5717 1 000 mg
Les participants ont reçu un SAD de 1 000 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 7 SAD : M5717 1 250 mg
Les participants à l'étude SAD ont reçu une dose orale de 1 250 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 8 SAD : M5717 1 800 mg
Les participants à l'étude SAD ont reçu une dose orale de 1 800 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie A : Cohorte 9 SAD : M5717 2 100 mg
Les participants à l'étude SAD ont reçu une dose orale de 2 100 mg de M5717 le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie C : Cohorte de défi 2 M5717 150 mg
Les participants ont reçu une dose orale unique de 150 mg de M5717 (huit jours après l'administration d'un inoculum de paludisme par voie intraveineuse) le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie C : Cohorte de défi 1 M5717 400 mg
Les participants ont reçu une dose orale unique de 400 mg de M5717 (huit jours après l'administration d'un inoculum de paludisme par voie intraveineuse) le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Expérimental: Partie C : Cohorte de défi 3 M5717 800 mg
Les participants ont reçu une dose orale unique de 800 mg de M5717 (huit jours après l'administration d'un inoculum de paludisme par voie intraveineuse) le jour 1 après une période de jeûne de 8 heures suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivie d'un jeûne de 4 heures après l'administration.
Médicament: M5717
Les participants ont reçu une dose orale unique et croissante de M5717 de la partie A après au moins 8 heures de jeûne avec de l'eau le jour 1, suivi d'un jeûne de 4 heures après l'administration.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie A : Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE), des TEAE graves et des TEAE conduisant à l'arrêt du traitement à l'étude
Délai: Référence jusqu'au jour 55
Un événement indésirable (EI) a été défini comme tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude et qui n'a pas nécessairement de relation causale avec le traitement. Un EI était tout signe défavorable et involontaire (y compris un résultat de laboratoire anormal), un symptôme ou une maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. Un événement indésirable grave (EIG) était un EI ayant entraîné l'un des résultats suivants : décès ; mettant la vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale ou prolongée ; anomalie congénitale/anomalie congénitale ou a été autrement considéré comme médicalement important. Le terme TEAE est défini comme un EI commençant ou s'aggravant après la première prise du médicament à l'étude. Les TEAE comprenaient à la fois les TEAE graves et les TEAE non graves.
Référence jusqu'au jour 55
Partie A : Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs initiales dans les évaluations en laboratoire
Délai: Référence jusqu'au jour 55
Les évaluations de laboratoire comprenaient l'hématologie, la biochimie, l'analyse d'urine et la coagulation. Le nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale des paramètres de laboratoire a été signalé. La signification clinique a été décidée par l'investigateur.
Référence jusqu'au jour 55
Partie A : Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport à la valeur initiale dans les résultats des électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations
Délai: Référence jusqu'au jour 55
Les ECG à 12 dérivations ont été enregistrés après que les participants se soient reposés pendant au moins 5 minutes en décubitus dorsal. Le nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport au départ dans les ECG a été signalé. La signification clinique a été décidée par l'investigateur.
Référence jusqu'au jour 55
Partie A : Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs initiales des signes vitaux
Délai: Référence jusqu'au jour 55
Les signes vitaux comprenaient la température corporelle buccale, la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et le pouls. Le nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale des signes vitaux a été signalé. La signification clinique a été décidée par l'investigateur.
Référence jusqu'au jour 55
Partie C : Rapport de réduction des parasites (PRR) évalué par analyse quantitative de la réaction en chaîne par polymérase (qPCR)
Délai: Jour 1 au jour 22
Le rapport de réduction parasitaire (PRR) des parasites asexués basé sur la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) après administration de M5717 est une représentation mathématique du rapport de densité parasitaire entre l'administration du médicament et pendant une période de temps définie. Le PRR pour les formes asexuées a été estimé en utilisant la pente de l'ajustement optimal de la relation log-linéaire de la décroissance de la parasitémie ; c'est-à-dire le moment où se produit une décroissance exponentielle constante de la parasitémie, qui peut survenir après une phase de latence. La phase de latence est définie comme une période initiale après l'administration qui précède une baisse exponentielle constante du nombre de parasites. Il a été observé que le déclin de la parasitémie avait un profil biphasique, avec une première phase suivie d'une deuxième phase (la phase d'élimination principale).
Jour 1 au jour 22
Partie C : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
La Cmax a été obtenue directement à partir de la courbe concentration en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (tmax) a été obtenu directement à partir de la courbe concentration en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Constante du taux d'élimination terminal (Lambda z) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Lambda z déterminé à partir de la pente terminale de la courbe de concentration transformée en log en utilisant une régression linéaire sur les points de données terminaux de la courbe.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Aire sous la courbe temporelle de concentration plasmatique du temps zéro à l'infini (AUC0-inf) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
L'ASC à partir du temps zéro (temps de dosage) a été extrapolée à l'infini, sur la base de la valeur prédite de la concentration à la dernière concentration, telle qu'estimée à l'aide de la régression linéaire à partir de la détermination de la constante de vitesse terminale de premier ordre (élimination) (lambda z). AUC0-inf = AUC0-t plus Clast pred/lambda z. Lambda Z était la constante du taux d'élimination terminale déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log en utilisant une régression linéaire sur les points de données terminaux de la courbe. Clastpred était la dernière concentration quantifiable prévue.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Aire sous la courbe temporelle de concentration plasmatique depuis le temps zéro jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (AUC0-t) de M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
L'ASC depuis le temps zéro (= temps de dosage) jusqu'au dernier moment d'échantillonnage (tlast) auquel la concentration est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ), calculée à l'aide de la règle trapézoïdale log-linéaire mixte (linéaire vers le haut, log vers le bas ).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro au temps 144 heures après l'administration du médicament (ASC0-144h) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 et 144 heures après la dose
L'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps entre le temps zéro et 144 heures après l'administration a été rapportée. Il est calculé à l'aide de la règle trapézoïdale mixte log-linéaire (linéaire vers le haut, log vers le bas).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 et 144 heures après la dose
Partie C : Demi-vie terminale apparente (t1/2) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
T1/2 était le temps mesuré pour que la concentration diminue de moitié. T1/2 a été calculé comme log2 naturel divisé par lambda z. Lambda Z était la constante du taux d'élimination terminale déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Dégagement total apparent (CL/f) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Clairance corporelle totale apparente du médicament à partir du plasma après administration extravasculaire, calculée comme dose/ASC0-infini pour M5717, alors que l'ASC0-infini est l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps à partir du temps zéro (temps d'administration) extrapolée à l'infini du médicament inchangé calculé comme AUC0-t + AUCextra. L'AUCextra représente la partie extrapolée de l'ASC0-infini calculée par Clastpred/lambda z, où Clastpred est la concentration plasmatique prévue au dernier moment d'échantillonnage, calculée à partir de la ligne de régression log-linéaire pour la détermination lambda z à laquelle la concentration plasmatique mesurée est égale ou au-dessus de la limite inférieure de quantification.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Volume apparent de distribution pendant la phase terminale (VZ/f) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Le volume de distribution a été défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament. Volume apparent de distribution pendant la phase terminale, calculé comme Vz/f = Dose/(AUC0-infini multiplié par Lambda z) après une dose unique.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Temps supérieur ou égal à la concentration minimale inhibitrice (CMI) prévue du M5717 de 3 ng/mL (t => 3 ng/mL)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Concentration minimale inhibitrice (CMI), définie comme la concentration à laquelle le taux relatif de variation de la parasitémie est égal à zéro.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Temps supérieur ou égal à la concentration parasiticide minimale (MPC) prévue du M5717 de 10 ng/mL (t => 10 ng/mL)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
La concentration parasiticide minimale représente la valeur de concentration de médicament la plus basse au-dessus de laquelle les parasites diminuent à un rythme maximal.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie A : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
La Cmax a été obtenue directement à partir de la courbe concentration en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (tmax) a été obtenu directement à partir de la courbe concentration en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Constante du taux d'élimination terminal (Lambda z) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Lambda z déterminé à partir de la pente terminale de la courbe de concentration transformée en log en utilisant une régression linéaire sur les points de données terminaux de la courbe.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Demi-vie terminale apparente (t1/2) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
T1/2 était le temps mesuré pour que la concentration diminue de moitié. T1/2 a été calculé comme log2 naturel divisé par lambda z. Lambda Z était la constante du taux d'élimination terminale déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Aire sous la courbe temporelle de concentration plasmatique du temps zéro à l'infini (AUC0-inf) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
L'ASC à partir du temps zéro (temps de dosage) a été extrapolée à l'infini, sur la base de la valeur prédite de la concentration à la dernière concentration, telle qu'estimée à l'aide de la régression linéaire à partir de la détermination de la constante de vitesse terminale de premier ordre (élimination) (lambda z). AUC0-inf = AUC0-t plus Clast pred/lambda z. Lambda Z était la constante du taux d'élimination terminale déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log en utilisant une régression linéaire sur les points de données terminaux de la courbe. Clastpred était la dernière concentration quantifiable prévue.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : aire sous la courbe temporelle de concentration plasmatique depuis le temps zéro jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (AUC0-t) de M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
L'ASC depuis le temps zéro (= temps de dosage) jusqu'au dernier moment d'échantillonnage (tlast) auquel la concentration est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ), calculée à l'aide de la règle trapézoïdale log-linéaire mixte (linéaire vers le haut, log vers le bas ).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro au temps 144 heures après l'administration du médicament (ASC0-144h) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 et 144 heures après la dose
L'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps entre le temps zéro et 144 heures après l'administration a été rapportée. Il est calculé à l'aide de la règle trapézoïdale mixte log-linéaire (linéaire vers le haut, log vers le bas).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 et 144 heures après la dose
Partie A : Aire extrapolée sous la courbe de concentration plasmatique depuis le moment du dernier échantillon quantifiable jusqu'à l'infini (AUCextra%) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
L'AUCextra% a été calculée comme l'aire sous la courbe à partir du moment de la dernière extrapolation à l'infini, exprimée en pourcentage de l'AUC 0-infini. Ici, tlast est le dernier moment d'échantillonnage auquel la concentration est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Jeu total apparent (CL/f) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Clairance corporelle totale apparente du médicament à partir du plasma après administration extravasculaire, calculée comme dose/ASC0-infini pour M5717, alors que l'ASC0-infini est l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps à partir du temps zéro (temps d'administration) extrapolée à l'infini du médicament inchangé calculé comme AUC0-t + AUCextra. L'AUCextra représente la partie extrapolée de l'ASC0-infini calculée par Clastpred/lambda z, où Clastpred est la concentration plasmatique prévue au dernier moment d'échantillonnage, calculée à partir de la ligne de régression log-linéaire pour la détermination lambda z à laquelle la concentration plasmatique mesurée est égale ou au-dessus de la limite inférieure de quantification.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Volume apparent de distribution pendant la phase terminale (VZ/f) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Le volume de distribution a été défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament. Volume apparent de distribution pendant la phase terminale, calculé comme Vz/f = Dose/(AUC0-infini multiplié par Lambda z) après une dose unique.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Dose normalisée AUC0-inf [AUC(0-inf/Dose)] du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
L'ASC à partir du temps zéro (temps de dosage) a été extrapolée à l'infini, sur la base de la valeur prédite de la concentration à la dernière concentration, telle qu'estimée à l'aide de la régression linéaire à partir de la détermination de la constante de vitesse terminale de premier ordre (élimination) (lambda z). AUC0-inf = AUC0-t plus Clast pred/lambda z. Lambda Z était la constante du taux d'élimination terminale déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log en utilisant une régression linéaire sur les points de données terminaux de la courbe. Clastpred était la dernière concentration quantifiable prévue. La dose normalisée a été calculée en utilisant la dose réelle, en utilisant la formule AUC0-inf/Dose.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Dose normalisée AUC0-144h [AUC(0-144heure/Dose)] du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 et 144 heures après la dose
L'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps entre le temps zéro et 144 heures après l'administration a été rapportée. Il est calculé à l'aide de la règle trapézoïdale mixte log-linéaire (linéaire vers le haut, log vers le bas). La dose normalisée a été calculée en utilisant la dose réelle, en utilisant la formule AUC0-144h/Dose.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 et 144 heures après la dose
Partie A : Dose normalisée AUC0-t [AUC (0-t/Dose)] du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
L'ASC depuis le temps zéro (= temps de dosage) jusqu'au dernier moment d'échantillonnage (tlast) auquel la concentration est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ), calculée à l'aide de la règle trapézoïdale log-linéaire mixte (linéaire vers le haut, log vers le bas ). La dose normalisée a été calculée en utilisant la dose réelle, en utilisant la formule AUC0-t/Dose.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Concentration plasmatique maximale observée normalisée en fonction de la dose (Cmax/dose) du M5717
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
La Cmax a été obtenue directement à partir de la courbe concentration en fonction du temps. La dose normalisée a été calculée en utilisant la dose réelle, en utilisant la formule Cmax/Dose.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Temps supérieur ou égal à la concentration minimale inhibitrice (CMI) prévue du M5717 de 3 ng/mL (t => 3 ng/mL)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Concentration minimale inhibitrice (CMI), définie comme la concentration à laquelle le taux relatif de variation de la parasitémie est égal à zéro.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie A : Temps supérieur ou égal à la concentration parasiticide minimale (MPC) prévue du M5717 de 10 ng/mL (t=>10 ng/mL)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
La concentration parasiticide minimale représente la valeur de concentration de médicament la plus basse au-dessus de laquelle les parasites diminuent à un rythme maximal.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 et 1 032 heures après l'administration
Partie C : Temps d'élimination des parasites
Délai: Jour 1 jusqu'au jour 22
Le temps d'élimination des parasites (PCT), défini comme le moment auquel les niveaux de parasites du paludisme diminuent en dessous des niveaux détectables dans le sang après le traitement, estimé comme le moment où la partie linéaire du log optimal de la relation parasitémie en fonction du temps croise la ligne de concentration LLOQ. .
Jour 1 jusqu'au jour 22
Partie C : Demi-vie d'élimination des parasites (PCT 1/2)
Délai: Jour 1 jusqu'au jour 22
La demi-vie de clairance parasitaire (PCt1/2), définie comme le temps nécessaire pour que la parasitémie soit réduite de moitié pendant la phase log-linéaire de la clairance parasitaire, telle que dérivée en utilisant la pente de l'ajustement optimal de la relation log-linéaire de décroissance de la parasitémie. Il a été observé que le déclin de la parasitémie avait un profil biphasique, avec une première phase suivie d'une deuxième phase (la phase d'élimination principale).
Jour 1 jusqu'au jour 22
Partie C : Nombre de participants avec phase de décalage
Délai: Jour 1 au jour 22
La phase de latence est définie comme une période initiale après l'administration qui précède une baisse exponentielle constante du nombre de parasites. La phase de latence est classée en décalage de 4 heures, décalage de 6 heures, décalage de 12 heures et décalage de 24 heures.
Jour 1 au jour 22
Partie C : Nombre de participants présentant une recrudescence
Délai: Jour 1 au jour 22
La recrudescence est définie comme étant supérieure et égale à 5 000 parasites au stade sanguin/millilitre (mL) et une parasitémie multipliée par 2 dans les 48 heures, ou une réapparition des symptômes du paludisme avec un score clinique du paludisme > 6. Le score clinique du paludisme comprend 14 signes/symptômes fréquemment associés au paludisme et notés sur une échelle de 4 points avec un score minimum de 0 (aucun symptôme) et un score maximum de 42 (symptôme maximum).
Jour 1 au jour 22
Partie C : Score clinique du paludisme
Délai: Jours 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 et 22
Le score clinique du paludisme se compose de 14 signes/symptômes fréquemment associés au paludisme et notés sur une échelle de 4 points (absent : 0 ; léger : 1 ; modéré : 2 ; grave : 3) et additionnés pour générer un score clinique total du paludisme (maximum le score possible est de 42) : maux de tête, myalgie (douleurs musculaires), arthralgie (douleurs articulaires), fatigue/léthargie, malaise (inconfort/malaise général), frissons/frissons/frissons, transpiration/vapeurs de chaleur, anorexie, nausées, vomissements, abdominaux. inconfort, fièvre, tachycardie et hypotension. Les scores totaux sont rapportés ici. Le score minimum est de 0 (aucun symptôme) et le score maximum est de 42 (symptôme maximum).
Jours 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 et 22
Partie C : Concentration Minimum Inhibitrice (CMI) et Concentration Parasiticide Minimum à 90 % (MPC90)
Délai: Jour 1 jusqu'au jour 22
La CMI est définie comme la concentration minimale d'un médicament à laquelle le nombre de parasites continue de diminuer et équivaut à assimiler le taux de changement du parasite à 0. La concentration parasiticide requise pour une destruction à 90 % (MPC90) est définie comme la concentration à laquelle le L'effet d'élimination des parasites est de 90 % du maximum. Les CMI et MPC estimées ont été dérivées du modèle pharmacodynamique (PD) final et de la relation pharmacocinétique (PK)/PD.
Jour 1 jusqu'au jour 22
Partie C : Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE), des TEAE graves, des TEAE conduisant à l'arrêt du traitement à l'étude
Délai: Référence jusqu'au jour 44
Un événement indésirable (EI) a été défini comme tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude et qui n'a pas nécessairement de relation causale avec le traitement. Un EI était tout signe défavorable et involontaire (y compris un résultat de laboratoire anormal), un symptôme ou une maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. Un événement indésirable grave (EIG) était un EI ayant entraîné l'un des résultats suivants : décès ; mettant la vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale ou prolongée ; anomalie congénitale/anomalie congénitale ou a été autrement considéré comme médicalement important. Le terme TEAE est défini comme un EI commençant ou s'aggravant après la première prise du médicament à l'étude. Les TEAE comprenaient à la fois les TEAE graves et les TEAE non graves.
Référence jusqu'au jour 44
Partie C : Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport à la ligne de base dans les évaluations en laboratoire
Délai: Référence jusqu'au jour 44
Les évaluations de laboratoire comprenaient l'hématologie, la biochimie, l'analyse d'urine et la coagulation. Le nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale des paramètres de laboratoire a été signalé. La signification clinique a été décidée par l'investigateur.
Référence jusqu'au jour 44
Partie C : Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs initiales dans les résultats des électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations
Délai: Référence jusqu'au jour 44
Les ECG à 12 dérivations ont été enregistrés après que les participants se soient reposés pendant au moins 5 minutes en décubitus dorsal. Le nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale de l'ECG a été signalé. La signification clinique a été décidée par l'investigateur.
Référence jusqu'au jour 44
Partie C : Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs initiales des signes vitaux
Délai: Référence jusqu'au jour 44
Les signes vitaux comprenaient la température corporelle buccale, la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et le pouls. Le nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale des signes vitaux a été signalé. La signification clinique a été décidée par l'investigateur.
Référence jusqu'au jour 44

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Medical Responsible, Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

15 septembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

14 juin 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

14 juin 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 août 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 août 2017

Première publication (Réel)

25 août 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 octobre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 décembre 2022

Dernière vérification

1 décembre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Autres numéros d'identification d'étude

  • MS201618_0013
  • 203481/Z/16/Z (Autre subvention/numéro de financement: Wellcome Trust)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Nous nous engageons à améliorer la santé publique grâce au partage responsable des données des essais cliniques. Après l'approbation d'un nouveau produit ou d'une nouvelle indication pour un produit approuvé aux États-Unis et dans l'Union européenne, le promoteur de l'étude et/ou ses sociétés affiliées partageront les protocoles d'étude, les données anonymisées des patients et les données au niveau de l'étude, ainsi que les rapports d'étude clinique rédigés. avec des chercheurs scientifiques et médicaux qualifiés, sur demande, si nécessaire pour mener des recherches légitimes. De plus amples informations sur la manière de demander des données sont disponibles sur notre site Web bit.ly/IPD21.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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