Primeiro teste em humanos de dose ascendente única, dose ascendente múltipla e modelo de desafio de malária em indivíduos saudáveis
8 de dezembro de 2022 atualizado por: Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Um estudo de fase I, primeiro em humanos, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de doses ascendentes únicas e múltiplas de M5717 para avaliar a segurança, tolerabilidade e perfil farmacocinético de doses orais e para avaliar a atividade antimalárica de M5717 contra Plasmodium Falciparum em Indivíduos Adultos Masculinos e Femininos Saudáveis
O principal objetivo deste estudo é investigar a segurança e a tolerabilidade do M5717 e caracterizar a relação farmacocinética/farmacodinâmica entre o M5717 PK e a depuração do parasita em indivíduos saudáveis após infecção por Plasmodium falciparum.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
88
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Brisbane, Austrália
- Q-Pharm Pty Ltd
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 55 anos (Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Sim
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres adultos sem potencial para engravidar, com peso corporal total maior ou igual a 50,0 quilogramas e índice de massa corporal (IMC) entre 19,0 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2) e 29,9 kg/m^2.
- Saudável conforme avaliado pelo investigador sem nenhuma anormalidade clinicamente significativa identificada no exame físico ou avaliação laboratorial e nenhum distúrbio, condição, infecção ou doença clinicamente significativa que represente um risco à segurança do sujeito ou interfira na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
- Outros critérios de inclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.
Critério de exclusão:
- Indivíduos com histórico ou presença de doenças ou distúrbios respiratórios, gastrointestinais, renais, hepáticos, hematológicos, linfáticos, neurológicos, cardiovasculares, psiquiátricos, musculoesqueléticos, geniturinários, imunológicos, dermatológicos ou distúrbios do tecido conjuntivo clinicamente relevantes.
- Indivíduos com história de hipersensibilidade relevante a medicamentos, alergia/hipersensibilidade comprovada ou presumida à substância ativa do medicamento e/ou ingredientes da formulação; histórico de reações alérgicas graves levando à hospitalização ou qualquer outra reação alérgica em geral, que o investigador considere que pode afetar a segurança do sujeito e/ou o resultado do estudo.
- Indivíduos que tenham qualquer histórico de malária.
- Indivíduos que participaram de um ensaio anterior de vacina contra a malária.
- Indivíduos que participaram de um teste de desafio de malária humana anterior.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Parte A: Placebo (Agregado)
Os participantes receberam cápsulas contendo 50 miligramas (mg) de placebo equivalente ao M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido de um período pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam placebo correspondente ao M5717
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Experimental: Parte A: Coorte 1 SAD: M5717 50 mg
Os participantes receberam uma dose única ascendente (SAD) de 50 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 2 SAD: M5717 100 mg
Os participantes receberam SAD de 100 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 3 SAD: M5717 200 mg
Os participantes receberam SAD de 200 mg de M5717 no Dia 1 após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 4 SAD: M5717 400 mg
Os participantes receberam SAD de 400 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 5 SAD: M5717 600 mg
Os participantes receberam SAD de 600 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 6 SAD: M5717 1000 mg
Os participantes receberam SAD de 1.000 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 7 SAD: M5717 1250 mg
Os participantes do SAD receberam uma dose oral de 1.250 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 8 SAD: M5717 1800 mg
Os participantes do SAD receberam uma dose oral de 1.800 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte A: Coorte 9 SAD: M5717 2100 mg
Os participantes do SAD receberam uma dose oral de 2.100 mg de M5717 no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido por um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte C: Desafio Coorte 2 M5717 150 mg
Os participantes receberam uma dose oral única de 150 mg M5717 (oito dias após a administração do inóculo intravenoso da malária) no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido de um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte C: Desafio Coorte 1 M5717 400 mg
Os participantes receberam uma dose oral única de 400 mg de M5717 (oito dias após a administração do inóculo intravenoso da malária) no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido de um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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Experimental: Parte C: Desafio Coorte 3 M5717 800 mg
Os participantes receberam uma dose oral única de 800 mg de M5717 (oito dias após a administração do inóculo intravenoso da malária) no Dia 1, após um período de jejum de 8 horas, seguido de um jejum pós-dose de 4 horas.
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Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 após pelo menos 8 horas de jejum juntamente com água no Dia 1, seguida de um jejum pós-dose de 4 horas.
Os participantes receberam uma dose oral única ascendente de M5717 da Parte A após pelo menos 8 horas de jejum junto com água no Dia 1, seguida por um jejum de 4 horas pós-dose
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Parte A: Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), TEAEs graves e TEAEs que levam à descontinuação do tratamento do estudo
Prazo: Linha de base até o dia 55
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Um evento adverso (EA) foi definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante ao qual foi administrado o medicamento do estudo, que não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento.
Um EA foi qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um resultado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado ao medicamento.
Um evento adverso grave (EAG) foi um EA que resultou em qualquer um dos seguintes desfechos: morte; ameaça à vida; deficiência/incapacidade persistente/significativa; internação hospitalar inicial ou prolongada; anomalia congênita/defeito congênito ou foi considerado clinicamente importante.
O termo TEAE é definido como EAs que começam ou pioram após a primeira ingestão do medicamento em estudo.
Os TEAEs incluíram TEAEs graves e TEAEs não graves.
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Linha de base até o dia 55
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Parte A: Número de participantes com alterações clinicamente significativas desde a linha de base nas avaliações laboratoriais
Prazo: Linha de base até o dia 55
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As avaliações laboratoriais incluíram hematologia, bioquímica, urinálise e coagulação.
Foi relatado o número de participantes com alterações clinicamente significativas em relação à linha de base nos parâmetros laboratoriais.
O significado clínico foi decidido pelo investigador.
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Linha de base até o dia 55
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Parte A: Número de participantes com alterações clinicamente significativas desde a linha de base nos achados de eletrocardiogramas (ECGs) de 12 derivações
Prazo: Linha de base até o dia 55
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Os ECGs de 12 derivações foram registrados após os participantes terem descansado por pelo menos 5 minutos em posição supina.
Foi relatado o número de participantes com alterações clinicamente significativas em relação à linha de base nos ECGs.
O significado clínico foi decidido pelo investigador.
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Linha de base até o dia 55
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Parte A: Número de participantes com alterações clinicamente significativas em relação à linha de base nos sinais vitais
Prazo: Linha de base até o dia 55
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Os sinais vitais incluíram temperatura corporal oral, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e pulsação.
Foi relatado o número de participantes com alteração clinicamente significativa em relação ao valor basal nos sinais vitais.
O significado clínico foi decidido pelo investigador.
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Linha de base até o dia 55
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Parte C: Razão de redução de parasitas (PRR) avaliada por meio de análise quantitativa de reação em cadeia da polimerase (qPCR)
Prazo: Dia 1 ao dia 22
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A razão de redução de parasitas (PRR) de parasitas assexuados com base na reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) após a administração de M5717 é uma representação matemática da razão da densidade do parasita entre a administração do medicamento e por um período de tempo definido.
O PRR para formas assexuadas foi estimado utilizando a inclinação do ajuste ótimo da relação log-linear do decaimento da parasitemia; isto é, o ponto no tempo em que ocorre o decaimento exponencial constante na parasitemia, o que pode acontecer após uma fase de latência.
A fase de latência é definida como um período inicial após a dosagem que precede um declínio exponencial constante na contagem de parasitas.
Observou-se que o declínio da parasitemia teve um perfil bifásico, sendo a primeira fase seguida de uma segunda fase (fase principal de depuração).
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Dia 1 ao dia 22
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Parte C: Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A Cmax foi obtida diretamente da curva concentração versus tempo.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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O tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (tmax) foi obtido diretamente da curva concentração versus tempo.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Constante de Taxa de Eliminação Terminal (Lambda z) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Lambda z determinado a partir da inclinação terminal da curva de concentração transformada em logaritmo usando regressão linear em pontos de dados terminais da curva.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero ao infinito (AUC0-inf) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A AUC desde o tempo zero (tempo de dosagem) extrapolada até ao infinito, com base no valor previsto para a concentração no final, conforme estimado utilizando a regressão linear da determinação da constante de velocidade terminal de primeira ordem (eliminação) (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t mais Clast pred/lambda z.
Lambda Z foi a constante da taxa de eliminação terminal determinada a partir da inclinação terminal da curva de concentração plasmática transformada em log usando regressão linear nos pontos de dados terminais da curva.
Clastpred foi a última concentração quantificável prevista.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero ao tempo da última concentração quantificável (AUC0-t) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A AUC desde o momento zero (= tempo de dosagem) até ao último momento de amostragem (tlast) em que a concentração está igual ou acima do limite inferior de quantificação (LLOQ), calculada utilizando a regra trapezoidal log-linear mista (linear para cima, log para baixo ).
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao tempo 144 horas após a administração do medicamento (AUC0-144h) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 e 144 horas pós-dose
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Foi relatada a área sob a curva concentração plasmática-tempo desde o momento zero até 144 horas após a administração.
É calculado usando a regra trapezoidal log-linear mista (linear para cima, log para baixo).
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 e 144 horas pós-dose
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Parte C: Meia-vida aparente do terminal (t1/2) do M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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T1/2 foi o tempo medido para a concentração diminuir pela metade.
T1/2 foi calculado como log2 natural dividido por lambda z.
Lambda Z foi a constante da taxa de eliminação terminal determinada a partir da inclinação terminal da curva de concentração plasmática transformada em logaritmo.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Folga Total Aparente (CL/f) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A depuração corporal total aparente do medicamento a partir do plasma após administração extravascular, calculada como dose/AUC0-infinito para M5717, enquanto AUC0-infinito é a área sob a curva concentração plasmática-tempo desde o tempo zero (tempo de dosagem) extrapolada até o infinito do medicamento inalterado calculado como AUC0-t + AUCextra.
AUCextra representa a parte extrapolada da AUC0-infinito calculada por Clastpred/lambda z, onde Clastpred é a concentração plasmática prevista no último ponto de amostragem, calculada a partir da linha de regressão logarítmica para determinação de lambda z na qual a concentração plasmática medida está em ou acima do limite inferior de quantificação.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Volume Aparente de Distribuição Durante a Fase Terminal (VZ/f) do M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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O volume de distribuição foi definido como o volume teórico no qual a quantidade total do medicamento precisaria ser distribuída uniformemente para produzir a concentração plasmática desejada de um medicamento.
Volume aparente de distribuição durante a fase terminal, calculado como Vz/f = Dose/(AUC0-infinito multiplicado por Lambda z) após dose única.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Tempo acima ou igual à concentração inibitória mínima (MIC) prevista de M5717 de 3 ng/mL (t =>3 ng/mL)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Concentração inibitória mínima (CIM), definida como a concentração na qual a taxa relativa de alteração na parasitemia é igual a zero.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Tempo acima ou igual à concentração parasiticida mínima prevista de M5717 (MPC) de 10 ng/mL (t =>10 ng/mL)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A concentração mínima do parasiticida representa o valor mais baixo de concentração do medicamento, acima do qual os parasitas diminuem a uma taxa máxima.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Parte A: Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A Cmax foi obtida diretamente da curva concentração versus tempo.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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O tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (tmax) foi obtido diretamente da curva concentração versus tempo.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Constante da Taxa de Eliminação Terminal (Lambda z) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Lambda z determinado a partir da inclinação terminal da curva de concentração transformada em logaritmo usando regressão linear em pontos de dados terminais da curva.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Meia-vida aparente do terminal (t1/2) do M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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T1/2 foi o tempo medido para a concentração diminuir pela metade.
T1/2 foi calculado como log2 natural dividido por lambda z.
Lambda Z foi a constante da taxa de eliminação terminal determinada a partir da inclinação terminal da curva de concentração plasmática transformada em logaritmo.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero ao infinito (AUC0-inf) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A AUC desde o tempo zero (tempo de dosagem) extrapolada até ao infinito, com base no valor previsto para a concentração no final, conforme estimado utilizando a regressão linear da determinação da constante de velocidade terminal de primeira ordem (eliminação) (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t mais Clast pred/lambda z.
Lambda Z foi a constante da taxa de eliminação terminal determinada a partir da inclinação terminal da curva de concentração plasmática transformada em log usando regressão linear nos pontos de dados terminais da curva.
Clastpred foi a última concentração quantificável prevista.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero até o tempo da última concentração quantificável (AUC0-t) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A AUC desde o momento zero (= tempo de dosagem) até ao último momento de amostragem (tlast) em que a concentração está igual ou acima do limite inferior de quantificação (LLOQ), calculada utilizando a regra trapezoidal log-linear mista (linear para cima, log para baixo ).
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao tempo 144 horas após a administração do medicamento (AUC0-144h) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 e 144 horas pós-dose
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Foi relatada a área sob a curva concentração plasmática-tempo desde o momento zero até 144 horas após a administração.
É calculado usando a regra trapezoidal log-linear mista (linear para cima, log para baixo).
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 e 144 horas pós-dose
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Parte A: Área extrapolada sob a curva de concentração plasmática desde o momento da última amostra quantificável até o infinito (AUCextra%) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A AUCextra% foi calculada como a área sob a curva desde o último momento extrapolado até ao infinito, dada como percentagem da AUC 0-infinito.
Aqui, tlast é o último momento de amostragem em que a concentração está igual ou acima do limite inferior de quantificação.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Folga Total Aparente (CL/f) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A depuração corporal total aparente do medicamento a partir do plasma após administração extravascular, calculada como dose/AUC0-infinito para M5717, enquanto AUC0-infinito é a área sob a curva concentração plasmática-tempo desde o tempo zero (tempo de dosagem) extrapolada até o infinito do medicamento inalterado calculado como AUC0-t + AUCextra.
AUCextra representa a parte extrapolada da AUC0-infinito calculada por Clastpred/lambda z, onde Clastpred é a concentração plasmática prevista no último ponto de amostragem, calculada a partir da linha de regressão logarítmica para determinação de lambda z na qual a concentração plasmática medida está em ou acima do limite inferior de quantificação.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Volume Aparente de Distribuição Durante a Fase Terminal (VZ/f) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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O volume de distribuição foi definido como o volume teórico no qual a quantidade total do medicamento precisaria ser distribuída uniformemente para produzir a concentração plasmática desejada de um medicamento.
Volume aparente de distribuição durante a fase terminal, calculado como Vz/f = Dose/(AUC0-infinito multiplicado por Lambda z) após dose única.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Dose Normalizada AUC0-inf [AUC(0-inf/Dose)] de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A AUC desde o tempo zero (tempo de dosagem) extrapolada até ao infinito, com base no valor previsto para a concentração no final, conforme estimado utilizando a regressão linear da determinação da constante de velocidade terminal de primeira ordem (eliminação) (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t mais Clast pred/lambda z.
Lambda Z foi a constante da taxa de eliminação terminal determinada a partir da inclinação terminal da curva de concentração plasmática transformada em log usando regressão linear nos pontos de dados terminais da curva.
Clastpred foi a última concentração quantificável prevista.
A dose normalizada foi calculada usando a dose real, usando a fórmula AUC0-inf/Dose.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Dose Normalizada AUC0-144h [AUC(0-144hora/Dose)] de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 e 144 horas pós-dose
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Foi relatada a área sob a curva concentração plasmática-tempo desde o momento zero até 144 horas após a administração.
É calculado usando a regra trapezoidal log-linear mista (linear para cima, log para baixo).
A dose normalizada foi calculada utilizando a dose real, utilizando a fórmula AUC0-144h/Dose.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 e 144 horas pós-dose
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Parte A: AUC0-t normalizada por dose [AUC(0-t/Dose)] de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A AUC desde o momento zero (= tempo de dosagem) até ao último momento de amostragem (tlast) em que a concentração está igual ou acima do limite inferior de quantificação (LLOQ), calculada utilizando a regra trapezoidal log-linear mista (linear para cima, log para baixo ).
A dose normalizada foi calculada usando a dose real, usando a fórmula AUC0-t/Dose.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Concentração plasmática máxima observada normalizada por dose (Cmax/Dose) de M5717
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A Cmax foi obtida diretamente da curva concentração versus tempo.
A dose normalizada foi calculada usando a dose real, usando a fórmula Cmax/Dose.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Tempo acima ou igual à concentração inibitória mínima prevista de M5717 (CIM) de 3 ng/mL (t =>3 ng/mL)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Concentração inibitória mínima (CIM), definida como a concentração na qual a taxa relativa de alteração na parasitemia é igual a zero.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte A: Tempo acima ou igual à concentração parasiticida mínima prevista de M5717 (MPC) de 10 ng/mL (t=>10 ng/mL)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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A concentração mínima do parasiticida representa o valor mais baixo de concentração do medicamento, acima do qual os parasitas diminuem a uma taxa máxima.
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Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 e 1032 horas pós-dose
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Parte C: Tempo de eliminação do parasita
Prazo: Dia 1 até dia 22
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O tempo de eliminação do parasita (PCT), definido como o momento em que os níveis do parasita da malária diminuem abaixo dos níveis detectáveis no sangue após o tratamento, estimado como o momento em que a porção linear da relação logarítmica ideal de parasitemia versus tempo cruza a linha de concentração LLOQ .
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Dia 1 até dia 22
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Parte C: Meia-vida de eliminação de parasitas (PCT 1/2)
Prazo: Dia 1 até dia 22
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A meia-vida de eliminação do parasita (PCt1/2), definida como o tempo necessário para que a parasitemia seja reduzida pela metade durante a fase log-linear da eliminação do parasita, derivada usando a inclinação do ajuste ideal da relação log-linear de decaimento da parasitemia.
Observou-se que o declínio da parasitemia teve um perfil bifásico, sendo a primeira fase seguida de uma segunda fase (fase principal de depuração).
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Dia 1 até dia 22
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Parte C: Número de Participantes com Fase Lag
Prazo: Dia 1 ao dia 22
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A fase de latência é definida como um período inicial após a dosagem que precede um declínio exponencial constante na contagem de parasitas.
A fase de atraso é categorizada em atraso de 4 horas, atraso de 6 horas, atraso de 12 horas e atraso de 24 horas.
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Dia 1 ao dia 22
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Parte C: Número de Participantes com Recrudescência
Prazo: Dia 1 ao dia 22
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A recrudescência é definida como maior ou igual a 5.000 parasitas no estágio sanguíneo/mililitro (mL) e um aumento de parasitemia de 2 vezes em 48 horas, ou recorrência de sintomas de malária com um escore clínico de malária > 6.
A pontuação clínica da malária consiste em 14 sinais/sintomas frequentemente associados à malária e classificados através de uma escala de 4 pontos, em que a pontuação mínima é 0 (sem sintomas) e a pontuação máxima é 42 (sintomas máximos).
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Dia 1 ao dia 22
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Parte C: Pontuação Clínica da Malária
Prazo: Dia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 e 22
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A pontuação clínica da malária consiste em 14 sinais/sintomas frequentemente associados à malária e classificados utilizando uma escala de 4 pontos (ausente: 0; leve: 1; moderado: 2; grave: 3) e somados para gerar uma pontuação clínica total da malária (máximo a pontuação possível é 42): dor de cabeça, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações), fadiga/letargia, mal-estar (desconforto/inquietação geral), calafrios/tremores/rigores, sudorese/cantos de calor, anorexia, náusea, vômito, dor abdominal desconforto, febre, taquicardia e hipotensão.
As pontuações totais são relatadas aqui.
A pontuação mínima é 0 (sem sintomas) e a pontuação máxima é 42 (máximo de sintomas).
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Dia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 e 22
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Parte C: Concentração Inibitória Mínima (CIM) e Concentração Parasiticida Mínima a 90% (MPC90)
Prazo: Dia 1 até dia 22
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A CIM é definida como a concentração mínima de um medicamento na qual a contagem de parasitas continua a diminuir e é equivalente a igualar a taxa de mudança do parasita a 0. A concentração parasiticida necessária para matar 90% (MPC90) é definida como a concentração na qual o o efeito de eliminação do parasita é de 90% do máximo.
A CIM e o MPC estimados foram derivados do modelo final de farmacodinâmica (PD) e da relação farmacocinética (PK)/PD.
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Dia 1 até dia 22
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Parte C: Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), TEAEs graves, TEAEs que levam à descontinuação do tratamento do estudo
Prazo: Linha de base até o dia 44
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Um evento adverso (EA) foi definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante ao qual foi administrado o medicamento do estudo, que não necessariamente teve uma relação causal com o tratamento.
Um EA foi qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um resultado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado ao medicamento.
Um evento adverso grave (EAG) foi um EA que resultou em qualquer um dos seguintes desfechos: morte; ameaça à vida; deficiência/incapacidade persistente/significativa; internação hospitalar inicial ou prolongada; anomalia congênita/defeito congênito ou foi considerado clinicamente importante.
O termo TEAE é definido como EAs que começam ou pioram após a primeira ingestão do medicamento em estudo.
Os TEAEs incluíram TEAEs graves e TEAEs não graves.
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Linha de base até o dia 44
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Parte C: Número de participantes com alterações clinicamente significativas desde a linha de base nas avaliações laboratoriais
Prazo: Linha de base até o dia 44
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As avaliações laboratoriais incluíram hematologia, bioquímica, urinálise e coagulação.
Foi relatado o número de participantes com alterações clinicamente significativas em relação à linha de base nos parâmetros laboratoriais.
O significado clínico foi decidido pelo investigador.
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Linha de base até o dia 44
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Parte C: Número de participantes com alterações clinicamente significativas desde a linha de base nos achados de eletrocardiogramas (ECGs) de 12 derivações
Prazo: Linha de base até o dia 44
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Os ECGs de 12 derivações foram registrados após os participantes terem descansado por pelo menos 5 minutos em posição supina.
Foi relatado o número de participantes com alterações clinicamente significativas em relação ao valor basal no ECG.
O significado clínico foi decidido pelo investigador.
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Linha de base até o dia 44
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Parte C: Número de participantes com alterações clinicamente significativas em relação à linha de base nos sinais vitais
Prazo: Linha de base até o dia 44
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Os sinais vitais incluíram temperatura corporal oral, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e pulsação.
Foi relatado o número de participantes com alteração clinicamente significativa em relação ao valor basal nos sinais vitais.
O significado clínico foi decidido pelo investigador.
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Linha de base até o dia 44
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Colaboradores e Investigadores
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Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Medical Responsible, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
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Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
15 de setembro de 2017
Conclusão Primária (Real)
14 de junho de 2019
Conclusão do estudo (Real)
14 de junho de 2019
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
18 de agosto de 2017
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
24 de agosto de 2017
Primeira postagem (Real)
25 de agosto de 2017
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
16 de outubro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
8 de dezembro de 2022
Última verificação
1 de dezembro de 2022
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Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- MS201618_0013
- 203481/Z/16/Z (Número de outro subsídio/financiamento: Wellcome Trust)
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Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
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Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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