Un estudio de GDC-9545 solo o en combinación con palbociclib y/o agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor de estrógeno positivo

Criterios de inclusión para el aumento de dosis:

• Diagnóstico probado histológica o citológicamente de adenocarcinoma de mama con evidencia de enfermedad localmente recurrente no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o con enfermedad metastásica
• Tumor con receptor de estrógeno (RE) positivo
• Cáncer de mama negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) según las pruebas de laboratorio locales
• Enfermedad medible o enfermedad ósea evaluable; es decir, lesiones óseas que son líticas o mixtas (lítica + esclerótica) en ausencia de lesión medible
• Biopsias tumorales pareadas requeridas antes y durante el tratamiento para participantes con metástasis que sean accesibles de manera segura según lo determine el investigador
• Cáncer de mama avanzado o metastásico ER-positivo/HER2-negativo que recidivó o progresó durante el tratamiento con terapia endocrina adyuvante durante al menos 24 meses y/o terapia endocrina en un entorno incurable, localmente avanzado o metastásico y derivado de una beneficio clínico de la terapia (es decir, respuesta tumoral o enfermedad estable durante al menos 6 meses)
• No más de 2 líneas previas de tratamiento para cáncer de mama avanzado o metastásico
• Deben haber transcurrido más de o igual a (≥) 2 semanas desde el uso de cualquier otra terapia endocrina, dirigida o quimioterapia
• Cohortes de agente único (solo se aplica a la escalada de dosis): enfermedad avanzada o metastásica que es refractaria o intolerante a la terapia estándar existente o para la cual no hay disponible una terapia estándar efectiva que confiera un beneficio clínico
• Cohorte B0: Sin tratamiento previo con inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6)
• Para los participantes sometidos a imágenes de tomografía por emisión de positrones con 18F-fluoroestradiol (FES-PET), las restricciones adicionales en la terapia previa incluyen: ≥2 meses deben haber transcurrido desde el uso de tamoxifeno; deben haber transcurrido ≥6 meses desde el uso de fulvestrant
• Estado posmenopáusico
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a (≤)1
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos previos o procedimientos quirúrgicos a la línea de base o Grado ≤1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente)
• Esperanza de vida de ≥12 semanas
• Función adecuada del órgano

Criterios de inclusión para la expansión de dosis:

Mismo criterio que el anterior para Escalamiento de Dosis, excepto aquellos que solo se aplican a Escalamiento de Dosis, más lo siguiente:

• Biopsias de tumor emparejadas requeridas antes y durante el tratamiento para los participantes en las cohortes A1-A5, B1 y B2 con metástasis a las que se puede acceder de manera segura según lo determine el investigador
• En Corea del Sur: debe haber recibido exactamente 2 líneas previas de tratamiento para cáncer de mama avanzado o metastásico
• En el resto del mundo: No más de 1 línea de tratamiento previa para cáncer de mama avanzado o metastásico (no aplicable a la Cohorte X)

Además de los siguientes criterios:

• Cohortes B1 y B2: Sin tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6
• Solo cohortes A1, A3, A5, B1, C1 y C2: estado posmenopáusico
• Solo cohortes A2, A4 y B2: participantes no definidas como posmenopáusicas; Edad menor a (
• Sin tratamiento previo con un degradador selectivo del receptor de estrógeno oral (SERD)
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de
• Cohorte X solamente: participantes inscritos en los estudios GO29656 o GO29642 y recibieron beneficio clínico de GDC-0927 o GDC-0810
• Hematología, química y análisis de orina recolectados 72 horas antes del Ciclo 1, Día 1 considerado aceptable para la dosificación por parte del investigador
• Ninguna otra terapia endocrina, terapia dirigida o quimioterapia después de la última dosis de GDC-0927 o GDC-0810

Criterios de exclusión para el aumento de dosis:

• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas
• Tratamiento actual con cualquier terapia sistémica contra el cáncer para la enfermedad avanzada (no aplicable a los participantes de la Cohorte X que actualmente reciben GDC-0810 o GDC-0927)
• Tratamiento concurrente con warfarina o fenitoína
• Diagnóstico de cualquier malignidad secundaria dentro de los 3 años anteriores a la inscripción, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica, síndrome de intestino corto o cirugía mayor del tracto gastrointestinal (GI) superior, incluida la resección gástrica
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Antecedentes clínicamente significativos conocidos de enfermedad hepática compatible con Child-Pugh Clase B o C, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo (p. ej., virus de la hepatitis B o hepatitis C), abuso actual de alcohol o cirrosis
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para ingresar en este estudio
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar tabletas o cápsulas (solo se aplica a la escalada de dosis)
• Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impida la participación segura del paciente en el estudio y la finalización del mismo (solo se aplica a la Escalada de dosis)
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador, incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o evidencia de infarto de miocardio previo
• Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) superior a (>) 470 milisegundos (ms) demostrado por al menos dos ECG con una diferencia de > 30 minutos
• Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares, como cardiopatía estructural, cardiopatía coronaria, anomalías electrolíticas clínicamente significativas o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable o síndrome de QT prolongado.
• Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT

Criterios de exclusión para la expansión de dosis:

Mismo criterio que el anterior para Escalamiento de Dosis, excepto aquellos que solo se aplican a Escalamiento de Dosis, más los siguientes criterios:

• Embarazada, lactando o amamantando
• Criterios de exclusión adicionales para la cohorte B (cohorte de fase 1b): antecedentes de evento tromboembólico venoso que requiera anticoagulación terapéutica
• Criterios de exclusión adicionales solo para las cohortes C1 y C2: tratamiento actual con medicamentos que se sabe que disminuyen la frecuencia cardíaca, incluidos los betabloqueantes