Studie GDC-9545 samotného nebo v kombinaci s palbociklibem a/nebo agonistou luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s pozitivním estrogenovým receptorem

Kritéria zahrnutí pro eskalaci dávky:

• Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza adenokarcinomu prsu s průkazem buď lokálně recidivujícího onemocnění nepřístupného k resekci nebo radioterapii s kurativním záměrem nebo s metastatickým onemocněním
• Estrogenový receptor (ER)-pozitivní nádor
• Rakovina prsu negativní na lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) podle místního laboratorního testování
• Měřitelné onemocnění nebo hodnotitelné onemocnění kostí; to znamená kostní léze, které jsou lytické nebo smíšené (lytické + sklerotické) v nepřítomnosti měřitelné léze
• Požadované párové biopsie nádoru před a po léčbě pro účastníky s metastázami, které jsou bezpečně dostupné, jak určil zkoušející
• Pokročilý nebo metastazující ER-pozitivní/HER2-negativní karcinom prsu, který se recidivoval nebo progredoval během léčby adjuvantní endokrinní terapií po dobu nejméně 24 měsíců a/nebo endokrinní terapií v neléčitelném, lokálně pokročilém nebo metastatickém stavu a odvozený od klinický přínos terapie (tj. odpověď nádoru nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců)
• Ne více než 2 předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu
• Od použití jakékoli jiné endokrinní, cílené terapie nebo chemoterapie musí uplynout více než nebo rovné (≥) 2 týdnům
• Jednolátkové kohorty (platí pouze pro eskalaci dávky): Pokročilé nebo metastatické onemocnění, které je buď odolné vůči stávající standardní léčbě nebo ji netoleruje, nebo pro které není dostupná žádná účinná standardní léčba, která by přinesla klinický prospěch.
• Kohorta B0: Žádná předchozí léčba inhibitorem cyklin-dependentní kinázy 4/6 (CDK4/6)
• Pro účastníky, kteří podstupují zobrazování pomocí 18F-fluoroestradiol-pozitronové emisní tomografie (FES-PET), další omezení předchozí terapie zahrnují: od použití tamoxifenu musí uplynout ≥2 měsíce; Od užití fulvestrantu musí uplynout ≥6 měsíců
• Postmenopauzální stav
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven (≤)1
• Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta)
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů
• Přiměřená funkce orgánů

Kritéria zahrnutí pro rozšíření dávky:

Stejná kritéria jako výše pro eskalaci dávky, kromě těch, která se vztahují pouze na eskalaci dávky, plus následující:

• Požadované párové biopsie nádoru před a po léčbě pro účastníky kohort A1-A5, B1 a B2 s metastázami, které jsou bezpečně přístupné, jak určil zkoušející
• V Jižní Koreji: Musel podstoupit přesně 2 předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu
• Ve zbytku světa: Ne více než 1 předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu (nevztahuje se na kohortu X)

Plus následující kritéria:

• Skupiny B1 a B2: Žádná předchozí léčba inhibitorem CDK4/6
• Pouze kohorty A1, A3, A5, B1, C1 a C2: Postmenopauzální stav
• Pouze kohorty A2, A4 a B2: Účastníci, kteří nejsou definováni jako postmenopauzální; Věk méně než (
• Žádná předchozí léčba perorálním selektivním degradátorem estrogenových receptorů (SERD)
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat nehormonální antikoncepční metody s mírou selhání
• Pouze kohorta X: Účastníci zapsaní do studií GO29656 nebo GO29642 a získali klinický přínos z GDC-0927 nebo GDC-0810
• Hematologie, chemie a analýza moči odebrané 72 hodin před cyklem 1, den 1, který výzkumník považuje za přijatelný pro dávkování
• Žádná další endokrinní terapie, cílená terapie nebo chemoterapie po poslední dávce GDC-0927 nebo GDC-0810

Kritéria vyloučení pro eskalaci dávky:

• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů
• Současná léčba systémovými protinádorovými terapiemi pro pokročilé onemocnění (nevztahuje se na účastníky kohorty X, kteří v současné době dostávají GDC-0810 nebo GDC-0927)
• Současná léčba warfarinem nebo fenytoinem
• Diagnóza jakékoli sekundární malignity během 3 let před zařazením do studie, s výjimkou vhodně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu dělohy stadia I
• Aktivní zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem, syndrom krátkého střeva nebo velká operace horního gastrointestinálního traktu (GI) včetně resekce žaludku
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Známá klinicky významná anamnéza onemocnění jater odpovídající Child-Pugh třídě B nebo C, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy (např. virové hepatitidy B nebo hepatitidy C), současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením
• Radiační terapie do 2 týdnů před zařazením
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
• Neschopnost nebo neochota spolknout tablety nebo tobolky (platí pouze pro eskalaci dávky)
• Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovi bezpečnou účast ve studii a dokončení studie (platí pouze pro eskalaci dávky)
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný, včetně úplné blokády levého raménka raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo důkazů o předchozím infarktu myokardu
• QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) větší než (>)470 milisekund (ms) prokázaný alespoň dvěma EKG s odstupem >30 minut
• Anamnéza ventrikulárních dysrytmií nebo rizikových faktorů pro ventrikulární dysrytmie, jako je strukturální onemocnění srdce, ischemická choroba srdeční klinicky významné abnormality elektrolytů nebo rodinná anamnéza náhlé nevysvětlitelné smrti nebo syndrom dlouhého QT intervalu
• Současná léčba léky, o kterých je dobře známo, že prodlužují QT interval

Kritéria vyloučení pro rozšíření dávky:

Stejná kritéria jako výše pro eskalaci dávky, kromě těch, která se vztahují pouze na eskalaci dávky, plus následující kritéria:

• Těhotné, kojící nebo kojící
• Další vylučovací kritéria pro kohortu B (kohorta fáze 1b): anamnéza žilní tromboembolické příhody vyžadující terapeutickou antikoagulaci
• Další vylučovací kritéria pouze pro kohorty C1 a C2: Současná léčba léky, o kterých je dobře známo, že snižují srdeční frekvenci, včetně betablokátorů