En studie av GDC-9545 ensam eller i kombination med Palbociclib och/eller luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist vid lokalt avancerad eller metastaserad östrogenreceptorpositiv bröstcancer

Inklusionskriterier för dosökning:

• Histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av adenokarcinom i bröstet med tecken på antingen lokalt återkommande sjukdom som inte är mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt eller med metastaserande sjukdom
• Östrogenreceptor (ER)-positiv tumör
• Human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)-negativ bröstcancer enligt lokala laboratorietester
• Mätbar sjukdom eller evaluerbar bensjukdom; det vill säga benskador som är lytiska eller blandade (lytiska + sklerotiska) i frånvaro av mätbar lesion
• Krävs parade tumörbiopsier före och under behandling för deltagare med metastaser som är säkert tillgängliga enligt utredarens bedömning
• Avancerad eller metastaserad ER-positiv/HER2-negativ bröstcancer som har återkommit eller fortskridit under behandling med adjuvant endokrin terapi under en varaktighet på minst 24 månader och/eller endokrin terapi i obotlig, lokalt avancerad eller metastaserad miljö och härledd en klinisk nytta av behandlingen (d.v.s. tumörsvar eller stabil sjukdom i minst 6 månader)
• Högst 2 tidigare behandlingslinjer för avancerad eller metastaserad bröstcancer
• Mer än eller lika med (≥)2 veckor måste ha förflutit från användningen av någon annan endokrin, riktad terapi eller kemoterapi
• Single-Agent-kohorter (gäller endast dosökning): Avancerad eller metastaserande sjukdom som antingen är motståndskraftig mot eller intolerant mot befintlig standardterapi eller för vilken ingen effektiv standardterapi som ger klinisk nytta är tillgänglig
• Kohort B0: Ingen tidigare behandling med cyklinberoende kinas 4/6 (CDK4/6) hämmare
• För deltagare som genomgår 18F-fluoröstradiol-positronemissionstomografi (FES-PET) avbildning inkluderar ytterligare restriktioner för tidigare behandling: ≥2 månader måste ha förflutit från användningen av tamoxifen; ≥6 månader måste ha förflutit från användning av fulvestrant
• Postmenopausal status
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus mindre än eller lika med (≤)1
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare terapi eller kirurgiska ingrepp till baslinje eller grad ≤1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses utgöra en säkerhetsrisk för patienten)
• Förväntad livslängd på ≥12 veckor
• Tillräcklig organfunktion

Inklusionskriterier för dosexpansion:

Samma kriterier som ovan för Doseskalering, förutom de som endast gäller Doseskalering, plus följande:

• Krävs parade tumörbiopsier före och under behandling för deltagare i kohorterna A1-A5, B1 och B2 med metastaser som är säkert tillgängliga enligt utredarens bedömning
• I Sydkorea: Måste ha fått exakt 2 tidigare behandlingslinjer för avancerad eller metastaserad bröstcancer
• I resten av världen: Högst 1 tidigare behandlingslinje för avancerad eller metastaserad bröstcancer (ej tillämpligt på Cohort X)

Plus följande kriterier:

• Kohorter B1 och B2: Ingen tidigare behandling med CDK4/6-hämmare
• Endast kohorter A1, A3, A5, B1, C1 och C2: Postmenopausal status
• Endast kohorter A2, A4 och B2: Deltagare som inte definieras som postmenopausala; Ålder mindre än (
• Ingen tidigare behandling med en oral selektiv östrogenreceptornedbrytare (SERD)
• För fertila kvinnor: enighet om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda icke-hormonella preventivmedel med en misslyckandefrekvens på
• Endast kohort X: Deltagare som registrerades för studierna GO29656 eller GO29642 och fick klinisk nytta av GDC-0927 eller GDC-0810
• Hematologi, kemi och urinanalys insamlade 72 timmar före cykel 1, dag 1 ansågs vara acceptabla för dosering av utredaren
• Ingen annan endokrin terapi, riktad terapi eller kemoterapi efter sista dosen av GDC-0927 eller GDC-0810

Uteslutningskriterier för dosökning:

• Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen
• Nuvarande behandling med någon systemisk anti-cancerterapi för avancerad sjukdom (ej tillämpligt för Cohort X-deltagare som för närvarande får GDC-0810 eller GDC-0927)
• Samtidig behandling med warfarin eller fenytoin
• Diagnos av sekundär malignitet inom 3 år före inskrivningen, förutom lämpligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller stadium I livmodercancer
• Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarré, korttarmssyndrom eller större övre gastrointestinala (GI) operationer inklusive gastrisk resektion
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Känd kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med Child-Pugh klass B eller C, inklusive aktiv viral eller annan hepatit (t.ex. hepatit B eller hepatit C-virus), pågående alkoholmissbruk eller cirros
• Stor operation inom 4 veckor före inskrivning
• Strålbehandling inom 2 veckor före inskrivning
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde in i denna studie
• Oförmåga eller ovilja att svälja tabletter eller kapslar (gäller endast dosökning)
• Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens bedömning, utesluter patientens säker deltagande i och slutförande av studien (gäller endast Doseskalering)
• Historik eller närvaro av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt, inklusive komplett vänster grenblock, andra eller tredje gradens hjärtblock eller bevis på tidigare hjärtinfarkt
• QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) större än (>)470 millisekunder (ms) demonstrerat med minst två EKG med >30 minuters mellanrum
• Historik med ventrikulära dysrytmier eller riskfaktorer för ventrikulära dysrytmier såsom strukturell hjärtsjukdom koronar hjärtsjukdom kliniskt signifikanta elektrolytavvikelser eller familjehistoria med plötslig oförklarlig död eller långt QT-syndrom
• Nuvarande behandling med mediciner som är välkända för att förlänga QT-intervallet

Uteslutningskriterier för dosexpansion:

Samma kriterier som ovan för Doseskalering, förutom de som endast gäller Doseskalering, plus följande kriterier:

• Gravid, ammande eller ammande
• Ytterligare uteslutningskriterier för kohort B (fas 1b-kohort): Tidigare venös tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering
• Ytterligare uteslutningskriterier endast för kohorter C1 och C2: Nuvarande behandling med mediciner som är välkända för att minska hjärtfrekvensen, inklusive betablockerare