Estudio modular para evaluar CT7001 solo en pacientes con cáncer con neoplasias malignas avanzadas

Criterios básicos de inclusión:

1. Estado funcional ECOG 0 o 1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores
2. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas
3. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
4. Mujeres en edad fértil o no fértil que deseen practicar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio y durante 6 meses (Módulo 1, Módulo 4) y 24 meses (Módulo 2) después de la última dosis de CT7001
5. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar condones con todas sus parejas sexuales durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de CT7001.
6. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado

Criterios básicos de exclusión:

1. Cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos 3 años, con excepción de la neoplasia intraepitelial cervical y el cáncer de piel no melanoma
2. Cualquier toxicidad no resuelta (excepto alopecia) de la terapia previa de ≥ CTCAE Grado 2
3. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que sea asintomática, estable y que no requiera esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación (IP)
4. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal (GI) crónica o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada de CT7001
5. Convulsiones no controladas
6. Infección activa que requiere medicación sistémica antibiótica, antifúngica o antiviral
7. Condición médica grave o no controlada o condición psiquiátrica
8. Diátesis hemorrágica activa
9. Trasplante renal
10. Infección conocida por el virus de la hepatitis B, la hepatitis C o la inmunodeficiencia humana
11. lactancia o embarazo
12. Recibir tratamiento citotóxico sistémico para la neoplasia maligna dentro de los 28 días o ≤ 5 vidas medias, lo que sea más corto antes de la primera dosis de IP
13. Recepción de tratamiento no citotóxico para la neoplasia dentro de las 5 semividas del fármaco antes de la primera dosis de IP
14. Recepción de corticosteroides (a una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de IP
15. Recepción de cualquier medicamento en investigación de molécula pequeña (IMP) dentro de los 28 días o ≤ 5 vidas medias, lo que sea más corto antes de la primera dosis de IP
16. Recepción de cualquier IMP biológico (p. ej., bloqueadores de puntos de control inmunitarios, anticuerpos, nanopartículas) dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de IP
17. Recepción de St John's Wort dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de IP o de otro medicamento concomitante, suplemento de hierbas o alimento que sea un inhibidor o inductor fuerte de CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 o actividad de la glicoproteína P (PGP) dentro de los 14 días. antes de la primera dosis de CT7001
18. Recepción de una transfusión de sangre (sangre o hemoderivados) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de IP
19. Hipersensibilidad conocida a CT7001 o a cualquier excipiente del producto

20. Alteración de la función hepática o renal demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    1. Albúmina < 30 g/L
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 × el límite superior normal (LSN)
    3. > 5,0 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas
    4. Bilirrubina total > 1,5 × LSN
    5. Creatinina sérica > 1,5 × LSN
21. Deterioro de la función hepática de una manera que probablemente haría que el participante alcanzara los niveles de AST, ALT o bilirrubina especificados anteriormente en el momento de la primera dosis de IP
22. Otra evidencia de alteración de la función de síntesis hepática

23. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 × 10^9/L
    2. Recuento de plaquetas < 100 × 10^9/L
    3. Hemoglobina < 90 g/L
24. Pancitopenia severa persistente (> 4 semanas) debido a la terapia previa en lugar de a la enfermedad (ANC <0.5 × 10 ^ 9/L o plaquetas < 50 x 10 ^ 9/L)
25. Disfunción cardíaca (definida como infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase II/III/IV de la New York Heart Association, angina inestable, arritmias cardíacas inestables o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 55 por ciento)
26. Intervalo QT medio en reposo corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) obtenidos dentro de los 5 minutos de diferencia antes de la primera dosis
27. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología en el ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado). Se permite la fibrilación auricular (FA) controlada
28. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o de eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad)
29. En opinión del investigador, es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones o requisitos del estudio.
30. Antecedentes de anemia hemolítica o aplasia medular.
31. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 28 días o menos del inicio del tratamiento planificado

Criterios de inclusión adicionales del Módulo 1A:

1. Confirmación histológica, radiológica o citológica de una neoplasia maligna no hematológica avanzada que no se considera apropiada para el tratamiento estándar adicional
2. Solo cohorte de biopsia del módulo 1A: al menos un tumor adecuado para repetir la biopsia

Criterios adicionales de exclusión del Módulo 1A:

1. Razón internacional normalizada (INR) ≥1.5

Criterios de inclusión adicionales del Módulo 1B

1. Confirmación histológica o citológica de metástasis o tumor localmente avanzado
2. Al menos una línea de terapia sistémica contra el cáncer
3. Enfermedad medible por RECIST v1.1

Criterios de inclusión del módulo adicional 1B-1 (Expansión TNBC):

1. Carcinoma de mama confirmado histológicamente que no expresa receptor de estrógeno (ER) ni receptor de progesterona (PR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)
2. Progresión documentada de la enfermedad en o dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia citotóxica anterior más reciente
3. Enfermedad medible por RECIST v1.1
4. Debe haber recibido al menos una quimioterapia citotóxica para enfermedad metastásica/localmente avanzada

Criterios de exclusión del módulo adicional 1B-1 (Expansión TNBC):

1. No más de tres líneas de quimioterapia citotóxica para enfermedad metastásica/localmente avanzada
2. Sin metástasis viscerales sintomáticas avanzadas
3. No se conocen metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea
4. Exposición previa a CT7001
5. Pacientes que son miembros del personal del sitio de investigación directamente involucrados en la realización del ensayo y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o pacientes que son empleados de Carrick directamente involucrados en la realización del ensayo

Criterios de inclusión adicionales del Módulo 2:

1. Solo mujeres
2. Las mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas deben haber iniciado LHRHa al menos 28 días antes de la primera dosis de CT7001/placebo
3. Cáncer de mama ER+ve y/o PGR+ve y HER2-ve confirmado histológicamente, metastásico o localmente avanzado
4. Parte A solamente: Enfermedad medible por RECIST v1.1
5. Progresión objetiva documentada de la enfermedad durante el tratamiento más reciente o dentro de los 6 meses posteriores al final del mismo.
6. Debe haber recibido un inhibidor de la aromatasa junto con un inhibidor de CDK4/6 en la misma línea de terapia para la enfermedad metastásica o localmente avanzada o para el tratamiento del cáncer de mama temprano si el intervalo libre de enfermedad fue <12 meses.
7. Solo para la Parte B: los pacientes deben haber recibido al menos 6 meses de beneficio clínico con CDK4/6 como línea de terapia inmediatamente antes del ingreso al estudio. Pacientes que recibieron inhibidor de CDK4/6 < 6 meses debido a problemas de tolerabilidad cuando recibieron inhibidor de aromatasa durante al menos 6 meses.
8. Capacidad para recibir inyecciones intramusculares.

Criterios adicionales de exclusión del módulo 2:

1. Terapia previa con fulvestrant
2. Más de 2 líneas de tratamiento endocrino para enfermedad localmente avanzada o metastásica
3. Parte A únicamente: tratamiento previo con más de una línea de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado.
4. Parte B únicamente: tratamiento previo con quimioterapia citotóxica para cáncer de mama metastásico o localmente avanzado o tratamiento con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), incluido, entre otros, everolimus.
5. Los pacientes con metástasis en el hígado se limitarán a aproximadamente el 30-40 % de los pacientes inscritos. yo
6. Hipersensibilidad conocida a CT7001, fulvestrant o cualquier excipiente de los productos en investigación
7. Pacientes que son miembros del personal del sitio de investigación directamente involucrados en la realización del ensayo y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o pacientes que son empleados de Carrick directamente involucrados en la realización del ensayo

Criterios de inclusión adicionales del Módulo 4:

1. Los pacientes deben poder ingerir una comida rica en grasas, según lo dispuesto por el centro de estudio, en un período de 30 minutos.
2. Confirmación histológica, radiológica o citológica de una neoplasia maligna no hematológica avanzada que no se considera apropiada para el tratamiento estándar adicional

Criterios adicionales de exclusión del módulo 4:

1. Pacientes que no pudieron ayunar durante al menos 10 horas

Criterios de inclusión adicionales del Módulo 6:

1. Confirmación histológica, radiológica o citológica de una neoplasia maligna no hematológica avanzada que no se considere apropiada para el tratamiento estándar adicional.

Criterios adicionales de exclusión del módulo 6:

1. Cualquier condición gastrointestinal concurrente, no cubierta en el Criterio de Exclusión del Protocolo Básico #4
2. Pacientes que han recibido un agente que aumenta el pH gástrico (es decir, inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas H2) dentro de los 2 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del día 1 del período PK.