Modulární studie k vyhodnocení samotného CT7001 u pacientů s rakovinou s pokročilými malignitami

Základní kritéria zahrnutí:

1. Stav výkonu podle ECOG 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů
2. Odhadovaná délka života delší než 12 týdnů
3. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
4. Ženy ve fertilním věku nebo ve fertilním věku ochotné používat účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců (modul 1, modul 4) a 24 měsíců (modul 2) po poslední dávce CT7001
5. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí být ochotni používat kondomy se všemi sexuálními partnery po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce CT7001.
6. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu

Základní kritéria vyloučení:

1. Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo léčená během posledních 3 let, s výjimkou cervikální intraepiteliální neoplazie a nemelanomové rakoviny kůže
2. Jakákoli nevyřešená toxicita (kromě alopecie) z předchozí léčby ≥ CTCAE stupně 2
3. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před první dávkou hodnoceného přípravku (IP)
4. Refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální (GI) onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci CT7001
5. Nekontrolované záchvaty
6. Aktivní infekce vyžadující systémové antibiotikum, antimykotikum nebo antivirotikum
7. Těžký nebo nekontrolovaný zdravotní stav nebo psychiatrický stav
8. Aktivní krvácivé diatézy
9. Transplantace ledvin
10. Známá hepatitida B, hepatitida C nebo infekce virem lidské imunodeficience
11. Kojení nebo těhotenství
12. Příjem systémové cytotoxické léčby malignity do 28 dnů nebo ≤ 5 poločasů, podle toho, co je kratší před první dávkou IP
13. Příjem necytotoxické léčby malignity během 5 poločasů léku před první dávkou IP
14. Příjem kortikosteroidů (v dávce > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu) během 14 dnů před první dávkou IP
15. Příjem jakéhokoli hodnoceného léčivého přípravku s malou molekulou (IMP) do 28 dnů nebo ≤ 5 poločasů, podle toho, co je kratší před první dávkou IP
16. Příjem jakéhokoli biologického IMP (např. blokátory imunitního kontrolního bodu, protilátky, nanočástice) během 42 dnů před první dávkou IP
17. Příjem třezalky tečkované během 21 dnů před první dávkou IP nebo jiného souběžně podávaného léku, bylinného doplňku nebo potraviny, která je silným inhibitorem nebo induktorem aktivity CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 nebo P-glykoproteinu (PGP) během 14 dnů před první dávkou CT7001
18. Příjem krevní transfuze (krev nebo krevních produktů) do 14 dnů před první dávkou IP
19. Známá přecitlivělost na CT7001 nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku

20. Zhoršená funkce jater nebo ledvin prokázaná některou z následujících laboratorních hodnot:

    1. Albumin < 30 g/l
    2. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 × horní hranice normy (ULN)
    3. > 5,0 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
    4. Celkový bilirubin > 1,5 × ULN
    5. Sérový kreatinin > 1,5 × ULN
21. jaterní funkce zhoršující se způsobem, který by pravděpodobně způsobil, že by účastník splnil výše uvedené hladiny AST, ALT nebo bilirubinu v době první dávky IP
22. Další důkaz poruchy funkce jaterní syntézy

23. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 × 10^9/l
    2. Počet krevních destiček < 100 × 10^9/l
    3. Hemoglobin < 90 g/l
24. Přetrvávající (> 4 týdny) těžká pancytopenie způsobená předchozí léčbou spíše než onemocněním (ANC < 0,5 × 10^9/l nebo krevní destičky < 50 x 10^9/l)
25. Srdeční dysfunkce (definovaná jako infarkt myokardu do 6 měsíců od vstupu do studie, srdeční selhání třídy II/III/IV podle New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie nebo ejekční frakce levé komory < 55 procent)
26. Průměrný klidový QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericia vzorce (QTcF) > 470 ms, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) získaných během 5 minut od sebe před první dávkou
27. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii na klidovém EKG (např. kompletní blok levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně). Řízená fibrilace síní (AF) je povolena
28. Jakýkoli faktor, který zvyšuje riziko prodloužení QTc intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku)
29. Podle názoru zkoušejícího je nepravděpodobné, že by vyhověla studijním postupům, omezením nebo požadavkům
30. Anamnéza hemolytické anémie nebo aplazie dřeně
31. Byl očkován živým virem do 28 dnů nebo méně od plánovaného zahájení léčby

Další kritéria pro zařazení do modulu 1A:

1. Histologické, radiologické nebo cytologické potvrzení pokročilé nehematologické malignity nepovažované za vhodné pro další standardní léčbu
2. Pouze skupina biopsie modulu 1A: alespoň jeden nádor vhodný pro opakovanou biopsii

Dodatečná kritéria vyloučení modulu 1A:

1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥1,5

Dodatečná kritéria pro zařazení do modulu 1B

1. Histologické nebo cytologické potvrzení metastázy nebo lokálně pokročilého nádoru
2. Alespoň jedna řada systémové protinádorové terapie
3. Nemoc měřitelná pomocí RECIST v1.1

Kritéria zahrnutí doplňkového modulu 1B-1 (rozšíření TNBC):

1. Histologicky potvrzený karcinom prsu neexprimující estrogenový receptor (ER) nebo progesteronový receptor (PR) a negativní na lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2)
2. Dokumentovaná progrese onemocnění během poslední cytotoxické předchozí cytotoxické chemoterapie nebo do 6 měsíců od ní
3. Nemoc měřitelná pomocí RECIST v1.1
4. Musí podstoupit alespoň jednu cytotoxickou chemoterapii pro metastatické/lokálně pokročilé onemocnění

Kritéria vyloučení doplňkového modulu 1B-1 (rozšíření TNBC):

1. Ne více než tři linie cytotoxické chemoterapie pro metastatické/lokálně pokročilé onemocnění
2. Žádné pokročilé, symptomatické viscerální metastázy
3. Žádné známé symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění
4. Před vystavením CT7001
5. Pacienti, kteří jsou zaměstnanci výzkumného pracoviště přímo zapojeni do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo pacienti, kteří jsou zaměstnanci společnosti Carrick přímo zapojeni do provádění studie

Další kritéria pro zařazení do modulu 2:

1. Pouze ženy
2. Ženy v premenopauzálním nebo perimenopauzálním období musí zahájit léčbu LHRHa alespoň 28 dní před první dávkou CT7001/placeba
3. Histologicky potvrzená, metastatická nebo lokálně pokročilá rakovina prsu ER+ve a/nebo PGR+ve a HER2-ve
4. Pouze část A: Nemoc měřitelná pomocí RECIST v1.1
5. Zdokumentovaná objektivní progrese onemocnění během poslední terapie nebo do 6 měsíců po jejím ukončení
6. Musí dostávat inhibitor aromatázy spolu s inhibitorem CDK4/6 ve stejné linii terapie pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění nebo pro léčbu časného karcinomu prsu, pokud byl interval bez onemocnění <12 měsíců.
7. Pouze pro část B: pacienti musí mít alespoň 6 měsíců klinický přínos s CDK4/6 jako linií terapie bezprostředně před vstupem do studie. Pacienti, kteří dostávali inhibitor CDK4/6 < 6 měsíců z důvodu problémů se snášenlivostí, když byl podáván inhibitor aromatázy alespoň 6 měsíců.
8. Schopnost přijímat intramuskulární injekce.

Další kritéria vyloučení modulu 2:

1. Předchozí léčba fulvestrantem
2. Více než 2 linie endokrinní léčby lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění
3. Pouze část A: Předchozí léčba více než jednou linií cytotoxické chemoterapie u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu.
4. Pouze část B: Předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu nebo léčba savčím inhibitorem rapamycinu (mTOR), včetně, ale bez omezení na uvedené, everolimu.
5. Pacienti s metastázami v játrech budou omezeni na přibližně 30–40 % zařazených pacientů. l
6. Známá přecitlivělost na CT7001, fulvestrant nebo kteroukoli pomocnou látku hodnocených přípravků
7. Pacienti, kteří jsou zaměstnanci výzkumného pracoviště přímo zapojeni do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo pacienti, kteří jsou zaměstnanci společnosti Carrick přímo zapojeni do provádění studie

Další kritéria pro zařazení do modulu 4:

1. Pacienti musí být schopni sníst jídlo s vysokým obsahem tuku, jak je poskytuje místo studie, během 30 minut
2. Histologické, radiologické nebo cytologické potvrzení pokročilé nehematologické malignity nepovažované za vhodné pro další standardní léčbu

Další kritéria vyloučení modulu 4:

1. Pacienti, kteří nebyli schopni hladovět alespoň 10 hodin

Další kritéria pro zařazení do modulu 6:

1. Histologické, radiologické nebo cytologické potvrzení pokročilé nehematologické malignity nepovažované za vhodné pro další standardní léčbu.

Další kritéria vyloučení modulu 6:

1. Jakékoli souběžné gastrointestinální stavy, které nejsou zahrnuty v základních kritériích vyloučení protokolu č. 4
2. Pacienti, kteří dostali látku zvyšující pH žaludku (tj. inhibitory protonové pumpy (PPI), antagonisté H2) během 2 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. dnem PK období.