Badanie modułowe w celu oceny samego CT7001 u pacjentów z rakiem z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Podstawowe kryteria włączenia:

1. Stan sprawności wg ECOG 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni
2. Szacunkowa długość życia większa niż 12 tygodni
3. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
4. Kobiety w wieku rozrodczym lub w wieku rozrodczym, które chcą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie trwania badania oraz przez 6 miesięcy (Moduł 1, Moduł 4) i 24 miesiące (Moduł 2) po przyjęciu ostatniej dawki CT7001
5. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą być chętni do używania prezerwatyw ze wszystkimi partnerami seksualnymi w czasie trwania badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki CT7001.
6. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody

Podstawowe kryteria wykluczenia:

1. Każdy inny nowotwór złośliwy, który był aktywny lub leczony w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy i nieczerniakowego raka skóry
2. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (z wyjątkiem łysienia) spowodowana wcześniejszą terapią stopnia ≥ CTCAE 2.
3. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że bezobjawowe, stabilne i niewymagające sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego produktu (IP)
4. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekła choroba przewodu pokarmowego lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie CT7001
5. Niekontrolowane drgawki
6. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi
7. Ciężki lub niekontrolowany stan zdrowia lub stan psychiczny
8. Czynne skazy krwotoczne
9. Przeszczep nerki
10. Znane wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności
11. Karmienie piersią lub ciąża
12. Otrzymanie ogólnoustrojowego leczenia cytotoksycznego nowotworu złośliwego w ciągu 28 dni lub ≤ 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed podaniem pierwszej dawki IP
13. Otrzymanie niecytotoksycznego leczenia nowotworu złośliwego w ciągu 5 okresów półtrwania leku przed pierwszą dawką IP
14. Otrzymanie kortykosteroidów (w dawce > 10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką IP
15. Otrzymanie dowolnego drobnocząsteczkowego badanego produktu leczniczego (IMP) w ciągu 28 dni lub ≤ 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed podaniem pierwszej dawki IP
16. Otrzymanie jakiegokolwiek biologicznego IMP (np. immunologicznych blokerów, przeciwciał, nanocząstek) w ciągu 42 dni przed pierwszą dawką IP
17. Otrzymanie ziela dziurawca w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką IP lub innego towarzyszącego leku, suplementu ziołowego lub pokarmu, który jest silnym inhibitorem lub induktorem aktywności CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 lub P-glikoproteiny (PGP) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką CT7001
18. Otrzymanie transfuzji krwi (krwi lub produktów krwiopochodnych) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką IP
19. Znana nadwrażliwość na CT7001 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą produktu

20. Upośledzona czynność wątroby lub nerek, na co wskazuje którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    1. Albumina < 30 g/l
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5 × górna granica normy (GGN)
    3. > 5,0 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
    4. Bilirubina całkowita > 1,5 × GGN
    5. Kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN
21. Czynność wątroby pogarsza się w sposób, który prawdopodobnie spowodowałby, że uczestnik osiągnął poziomy AST, ALT lub bilirubiny określone powyżej w czasie pierwszej dawki IP
22. Inne dowody upośledzonej funkcji syntezy wątrobowej

23. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 × 10^9/l
    2. Liczba płytek krwi < 100 × 10^9/l
    3. Hemoglobina < 90 g/l
24. Utrzymująca się (> 4 tygodni) ciężka pancytopenia spowodowana wcześniejszą terapią, a nie chorobą (ANC < 0,5 × 10^9/l lub płytki krwi < 50 x 10^9/l)
25. Dysfunkcja serca (zdefiniowana jako zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, niewydolność serca klasy II/III/IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 55%)
26. Średni spoczynkowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie 5 minut przed podaniem pierwszej dawki
27. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii w spoczynkowym EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia). Kontrolowane migotanie przedsionków (AF) jest dozwolone
28. Każdy czynnik, który zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w najbliższej rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat)
29. W opinii badacza mało prawdopodobne jest przestrzeganie procedur badania, ograniczeń lub wymagań
30. Historia niedokrwistości hemolitycznej lub aplazji szpiku
31. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 28 dni lub mniej od planowanego rozpoczęcia leczenia

Moduł dodatkowy 1A Kryteria włączenia:

1. Potwierdzenie histologiczne, radiologiczne lub cytologiczne zaawansowanego nowotworu niehematologicznego, które nie kwalifikuje się do dalszego standardowego leczenia
2. Tylko kohorta z biopsji modułu 1A: co najmniej jeden guz nadający się do powtórnej biopsji

Dodatkowy moduł 1A Kryteria wykluczenia:

1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥1,5

Moduł dodatkowy 1B Kryteria włączenia

1. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie przerzutów lub miejscowo zaawansowanego guza
2. Przynajmniej jedna linia systemowej terapii przeciwnowotworowej
3. Choroba mierzalna za pomocą RECIST v1.1

Dodatkowy moduł 1B-1 (rozszerzenie TNBC) Kryteria włączenia:

1. Potwierdzony histologicznie rak piersi bez ekspresji receptora estrogenowego (ER) lub progesteronowego (PR) i ujemny dla receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2)
2. Udokumentowana progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej
3. Choroba mierzalna za pomocą RECIST v1.1
4. Musi otrzymać co najmniej jedną chemioterapię cytotoksyczną z powodu choroby przerzutowej/miejscowo zaawansowanej

Dodatkowy moduł 1B-1 (rozszerzenie TNBC) Kryteria wykluczenia:

1. Nie więcej niż trzy linie chemioterapii cytotoksycznej w przypadku choroby przerzutowej/miejscowo zaawansowanej
2. Brak zaawansowanych, objawowych przerzutów trzewnych
3. Brak znanych objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), raka opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych
4. Wcześniejsza ekspozycja na CT7001
5. Pacjenci, którzy są członkami personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowanymi w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez Badacza lub pacjenci, którzy są pracownikami firmy Carrick bezpośrednio zaangażowanymi w prowadzenie badania

Dodatkowe kryteria włączenia modułu 2:

1. Tylko kobiety
2. Kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym muszą rozpocząć LHRHa co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką CT7001/placebo
3. Potwierdzony histologicznie rak piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, ER+ve i/lub PGR+ve i HER2-ve
4. Tylko część A: Choroba mierzalna za pomocą RECIST v1.1
5. Udokumentowana obiektywna progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej terapii
6. Musi otrzymać inhibitor aromatazy razem z inhibitorem CDK4/6 w tej samej linii leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami lub leczenia wczesnego raka piersi, jeśli okres wolny od choroby wynosił <12 miesięcy.
7. Tylko dla części B: pacjenci muszą odnotować korzyść kliniczną z CDK4/6 jako linii leczenia bezpośrednio przed włączeniem do badania przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjenci, którzy otrzymywali inhibitor CDK4/6 w wieku < 6 miesięcy z powodu problemów z tolerancją, gdy otrzymywali inhibitor aromatazy przez co najmniej 6 miesięcy.
8. Możliwość przyjmowania zastrzyków domięśniowych.

Dodatkowe kryteria wykluczenia modułu 2:

1. Wcześniejsza terapia fulwestrantem
2. Więcej niż 2 linie leczenia hormonalnego choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami
3. Tylko Część A: Wcześniejsze leczenie więcej niż jedną linią chemioterapii cytotoksycznej w raku piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.
4. Tylko Część B: Wcześniejsze leczenie chemioterapią cytotoksyczną miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi lub leczenie inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR), w tym między innymi ewerolimusem.
5. Pacjenci z przerzutami do wątroby będą stanowić około 30-40% włączonych pacjentów. l
6. Znana nadwrażliwość na CT7001, fulwestrant lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanych produktów
7. Pacjenci, którzy są członkami personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowanymi w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez Badacza lub pacjenci, którzy są pracownikami firmy Carrick bezpośrednio zaangażowanymi w prowadzenie badania

Dodatkowy moduł 4 Kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą być w stanie zjeść wysokotłuszczowy posiłek, zgodnie z zaleceniami ośrodka badawczego, w ciągu 30 minut
2. Potwierdzenie histologiczne, radiologiczne lub cytologiczne zaawansowanego nowotworu niehematologicznego, które nie kwalifikuje się do dalszego standardowego leczenia

Dodatkowe kryteria wykluczenia modułu 4:

1. Pacjenci, którzy nie byli w stanie pościć przez co najmniej 10 godzin

Dodatkowy moduł 6 Kryteria włączenia:

1. Potwierdzenie histologiczne, radiologiczne lub cytologiczne zaawansowanego nowotworu niehematologicznego, które nie kwalifikuje się do dalszego standardowego leczenia.

Dodatkowe kryteria wykluczenia modułu 6:

1. Wszelkie współistniejące stany żołądkowo-jelitowe nieujęte w Kryteriach wykluczenia z protokołu podstawowego nr 4
2. Pacjenci, którzy otrzymywali lek zwiększający pH w żołądku (tj. inhibitory pompy protonowej (PPI), antagoniści H2) w ciągu 2 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem okresu PK.