Estudo Modular para Avaliar o CT7001 Isolado em Pacientes com Câncer com Malignidades Avançadas

Critérios básicos de inclusão:

1. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores
2. Expectativa de vida estimada de mais de 12 semanas
3. Capacidade de engolir e reter medicação oral
4. Mulheres sem potencial para engravidar ou com potencial para engravidar que desejam praticar contracepção eficaz durante o estudo e por 6 meses (Módulo 1, Módulo 4) e 24 meses (Módulo 2) após a última dose de CT7001
5. Pacientes masculinos sexualmente ativos devem estar dispostos a usar preservativos com todos os parceiros sexuais durante o estudo e por 3 meses após a última dose de CT7001.
6. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado por escrito

Critérios principais de exclusão:

1. Qualquer outra neoplasia ativa ou tratada nos últimos 3 anos, com exceção de neoplasia intraepitelial cervical e câncer de pele não melanoma
2. Qualquer toxicidade não resolvida (exceto alopecia) de terapia anterior de ≥ CTCAE Grau 2
3. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental (IP)
4. Náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal (GI) crônica ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de CT7001
5. Convulsões descontroladas
6. Infecção ativa que requer antibiótico sistêmico, antifúngico ou medicação antiviral
7. Condição médica grave ou descontrolada ou condição psiquiátrica
8. diátese hemorrágica ativa
9. transplante renal
10. Hepatite B conhecida, hepatite C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
11. Amamentação ou gravidez
12. Recebimento de tratamento citotóxico sistêmico para a malignidade dentro de 28 dias ou ≤ 5 meias-vidas, o que for menor antes da primeira dose de IP
13. Recebimento de tratamento não citotóxico para a malignidade dentro de 5 meias-vidas da droga antes da primeira dose de IP
14. Recebimento de corticosteroides (em dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente) até 14 dias antes da primeira dose de IP
15. Recebimento de qualquer medicamento experimental de pequena molécula (PIM) dentro de 28 dias ou ≤ 5 meias-vidas, o que for menor antes da primeira dose de IP
16. Recebimento de qualquer IMP biológico (por exemplo, bloqueadores de checkpoint imunológico, anticorpos, nanopartículas) dentro de 42 dias antes da primeira dose de IP
17. Recebimento de erva de São João dentro de 21 dias antes da primeira dose de IP ou de outro medicamento concomitante, suplemento de ervas ou alimento que seja um forte inibidor ou indutor da atividade de CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 ou glicoproteína P (PGP) dentro de 14 dias antes da primeira dose de CT7001
18. Recebimento de transfusão de sangue (sangue ou hemoderivados) até 14 dias antes da primeira dose de IP
19. Hipersensibilidade conhecida ao CT7001 ou a qualquer excipiente do produto

20. Função hepática ou renal prejudicada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    1. Albumina < 30 g/L
    2. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 × o limite superior do normal (LSN)
    3. > 5,0 × LSN para pacientes com metástases hepáticas
    4. Bilirrubina total > 1,5 × LSN
    5. Creatinina sérica > 1,5 × LSN
21. A função hepática se deteriorando de uma maneira que provavelmente faria o participante atingir os níveis de AST, ALT ou bilirrubina especificados acima no momento da primeira dose de IP
22. Outras evidências de função de síntese hepática prejudicada

23. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 × 10^9/L
    2. Contagem de plaquetas < 100 × 10^9/L
    3. Hemoglobina < 90 g/L
24. Pancitopenia grave persistente (> 4 semanas) devido a terapia anterior e não à doença (ANC < 0,5 × 10^9/L ou plaquetas < 50 x 10^9/L)
25. Disfunção cardíaca (definida como infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a entrada no estudo, insuficiência cardíaca classe II/III/IV da New York Heart Association, angina instável, arritmias cardíacas instáveis ​​ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 55 por cento)
26. Intervalo QT médio em repouso corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) obtidos em 5 minutos um do outro antes da primeira dose
27. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia no ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau). A fibrilação atrial (FA) controlada é permitida
28. Qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do QTc ou de eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade)
29. Na opinião do Investigador, é improvável que cumpra os procedimentos, restrições ou requisitos do estudo
30. História de anemia hemolítica ou aplasia medular
31. Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 28 dias ou menos do início do tratamento planejado

Critérios Adicionais de Inclusão do Módulo 1A:

1. Confirmação histológica, radiológica ou citológica de uma malignidade não hematológica avançada não considerada apropriada para tratamento padrão posterior
2. Apenas coorte de biópsia do módulo 1A: pelo menos um tumor adequado para biópsia repetida

Critérios de Exclusão do Módulo 1A Adicional:

1. Razão normalizada internacional (INR) ≥1,5

Critérios Adicionais de Inclusão do Módulo 1B

1. Confirmação histológica ou citológica de metástase ou tumor localmente avançado
2. Pelo menos uma linha de terapia anticancerígena sistêmica
3. Doença mensurável por RECIST v1.1

Critérios de Inclusão do Módulo Adicional 1B-1 (Expansão TNBC):

1. Carcinoma de mama confirmado histologicamente que não expressa receptor de estrogênio (ER) ou receptor de progesterona (PR) e negativo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)
2. Progressão da doença documentada em ou dentro de 6 meses após a quimioterapia citotóxica prévia mais recente
3. Doença mensurável por RECIST v1.1
4. Deve ter recebido pelo menos uma quimioterapia citotóxica para doença metastática/localmente avançada

Critérios de Exclusão do Módulo Adicional 1B-1 (Expansão TNBC):

1. Não mais do que três linhas de quimioterapia citotóxica para doença metastática/localmente avançada
2. Sem metástases viscerais sintomáticas avançadas
3. Sem metástases sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea
4. Exposição prévia a CT7001
5. Pacientes que são membros da equipe do centro de investigação diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou pacientes que são funcionários da Carrick diretamente envolvidos na condução do estudo

Critérios Adicionais de Inclusão do Módulo 2:

1. Só Mulheres
2. Mulheres na pré ou perimenopausa devem ter iniciado LHRHa pelo menos 28 dias antes da primeira dose de CT7001/placebo
3. Câncer de mama ER+ve e/ou PGR+ve e HER2-ve confirmado histologicamente, metastático ou localmente avançado
4. Apenas Parte A: Doença mensurável por RECIST v1.1
5. Progressão objetiva documentada da doença durante ou dentro de 6 meses após o término da terapia mais recente
6. Deve ter recebido um inibidor de aromatase junto com um inibidor de CDK4/6 na mesma linha de terapia para doença localmente avançada ou metastática ou para tratamento de câncer de mama inicial se o intervalo livre de doença for <12 meses.
7. Somente para a Parte B: os pacientes devem ter recebido pelo menos 6 meses de benefício clínico com o CDK4/6 como uma linha de terapia imediatamente anterior à entrada no estudo. Pacientes que receberam inibidor de CDK4/6 < 6 meses devido a problemas de tolerabilidade quando receberam pelo menos 6 meses de inibidor de aromatase.
8. Capacidade de receber injeções intramusculares.

Critérios de Exclusão do Módulo 2 Adicional:

1. Terapia prévia com fulvestrant
2. Mais de 2 linhas de tratamento endócrino para doença localmente avançada ou metastática
3. Apenas Parte A: Tratamento prévio com mais de uma linha de quimioterapia citotóxica para câncer de mama localmente avançado ou metastático.
4. Somente Parte B: Tratamento prévio com quimioterapia citotóxica para câncer de mama localmente avançado ou metastático ou tratamento com um inibidor de mamífero alvo da rapamicina (mTOR), incluindo, mas não limitado a, everolimo.
5. Os pacientes com metástase hepática serão limitados a aproximadamente 30-40% dos pacientes inscritos. eu
6. Hipersensibilidade conhecida a CT7001, fulvestranto ou qualquer excipiente dos produtos experimentais
7. Pacientes que são membros da equipe do centro de investigação diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou pacientes que são funcionários da Carrick diretamente envolvidos na condução do estudo

Critérios adicionais de inclusão do Módulo 4:

1. Os pacientes devem ser capazes de comer uma refeição rica em gordura, conforme fornecida pelo local do estudo, dentro de um período de 30 minutos
2. Confirmação histológica, radiológica ou citológica de uma malignidade não hematológica avançada não considerada apropriada para tratamento padrão posterior

Critérios de Exclusão do Módulo 4 Adicional:

1. Pacientes que não conseguiram jejuar por pelo menos 10 horas

Critérios de Inclusão do Módulo 6 Adicional:

1. Confirmação histológica, radiológica ou citológica de uma malignidade não hematológica avançada não considerada apropriada para tratamento padrão posterior.

Critérios de Exclusão do Módulo 6 Adicional:

1. Quaisquer condições gastrointestinais concomitantes, não cobertas pelos Critérios de Exclusão nº 4 do Protocolo Principal
2. Pacientes que receberam um agente que aumenta o pH gástrico (ou seja, inibidores da bomba de prótons (IBP), antagonistas H2) em 2 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do Dia 1 do Período PK.