Modulär studie för att utvärdera CT7001 ensam hos cancerpatienter med avancerade maligniteter

Grundläggande inkluderingskriterier:

1. ECOG-prestandastatus 0 eller 1 utan försämring under de senaste 2 veckorna
2. Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor
3. Förmåga att svälja och behålla oral medicin
4. Kvinnor, antingen i icke-fertil ålder eller i fertil ålder som är villiga att använda effektiv preventivmetod under studiens varaktighet och i 6 månader (modul 1, modul 4) och 24 månader (modul 2) efter den sista dosen av CT7001
5. Sexuellt aktiva manliga patienter måste vara villiga att använda kondom med alla sexpartners under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen av CT7001.
6. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke

Grundläggande uteslutningskriterier:

1. Alla andra maligniteter som har varit aktiv eller behandlad under de senaste 3 åren, med undantag för cervikal intraepitelial neoplasi och icke-melanom hudcancer
2. All olöst toxicitet (förutom alopeci) från tidigare behandling av ≥ CTCAE grad 2
3. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser, såvida de inte är asymtomatiska, stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor före den första dosen av prövningsprodukten (IP)
4. Refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal (GI) sjukdom eller tidigare betydande tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av CT7001
5. Okontrollerade anfall
6. Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral medicin
7. Allvarligt eller okontrollerat medicinskt tillstånd eller psykiatriskt tillstånd
8. Aktiva blödningsdiateser
9. Njurtransplantation
10. Känd hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirusinfektion
11. Amning eller graviditet
12. Mottagande av systemisk cytotoxisk behandling för maligniteten inom 28 dagar eller ≤ 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast före den första dosen av IP
13. Mottagande av icke-cytotoxisk behandling för maligniteten inom 5 halveringstider av läkemedlet före den första dosen av IP
14. Mottagande av kortikosteroider (vid en dos > 10 mg prednison/dag eller motsvarande) inom 14 dagar före den första dosen av IP
15. Mottagande av alla småmolekylära prövningsläkemedel (IMP) inom 28 dagar eller ≤ 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast före den första dosen av IP
16. Mottagande av eventuell biologisk IMP (t.ex. immunkontrollpunktblockerare, antikroppar, nanopartiklar) inom 42 dagar före den första dosen av IP
17. Mottagande av johannesört inom 21 dagar före den första dosen av IP eller av annan samtidig medicinering, naturtillskott eller mat som är en stark hämmare eller inducerare av aktiviteten CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 eller P-glykoprotein (PGP) inom 14 dagar före den första dosen av CT7001
18. Mottagande av en blodtransfusion (blod eller blodprodukter) inom 14 dagar före den första dosen av IP
19. Känd överkänslighet mot CT7001 eller något hjälpämne i produkten

20. Nedsatt lever- eller njurfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

    1. Albumin < 30 g/L
    2. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 2,5 × den övre normalgränsen (ULN)
    3. > 5,0 × ULN för patienter med levermetastaser
    4. Totalt bilirubin > 1,5 × ULN
    5. Serumkreatinin > 1,5 × ULN
21. Leverfunktionen försämras på ett sätt som sannolikt skulle få deltagaren att uppfylla AST-, ALAT- eller bilirubinnivåerna som anges ovan vid tidpunkten för den första dosen av IP
22. Andra tecken på nedsatt leversyntesfunktion

23. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 × 10^9/L
    2. Trombocytantal < 100 × 10^9/L
    3. Hemoglobin < 90 g/L
24. Ihållande (> 4 veckor) svår pancytopeni på grund av tidigare behandling snarare än på sjukdom (ANC < 0,5 × 10^9/L eller blodplättar < 50 x 10^9/L)
25. Hjärtdysfunktion (definierad som hjärtinfarkt inom 6 månader efter inträde i studien, New York Heart Association klass II/III/IV hjärtsvikt, instabil angina, instabila hjärtarytmier eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 55 procent)
26. Genomsnittligt vilo-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericia-formeln (QTcF) > 470 msek erhållen från 3 elektrokardiogram (EKG) erhållna inom 5 minuter från varandra före den första dosen
27. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, överledning eller morfologi på vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock). Kontrollerat förmaksflimmer (AF) är tillåtet
28. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller för arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, medfött långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år)
29. Enligt utredarens åsikt är det osannolikt att följa studieprocedurer, restriktioner eller krav
30. En historia av hemolytisk anemi eller märgsaplasi
31. Har fått en levande virusvaccination inom 28 dagar eller mindre efter planerad behandlingsstart

Ytterligare modul 1A inkluderingskriterier:

1. Histologisk, radiologisk eller cytologisk bekräftelse av en avancerad icke-hematologisk malignitet anses inte vara lämplig för vidare standardbehandling
2. Endast en biopsikohort av modul 1A: minst en tumör som är lämplig för upprepad biopsi

Ytterligare uteslutningskriterier för modul 1A:

1. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≥1,5

Ytterligare modul 1B inkluderingskriterier

1. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av metastasering eller lokalt avancerad tumör
2. Minst en linje av systemisk anti-cancerterapi
3. Sjukdom mätbar med RECIST v1.1

Inklusionskriterier för ytterligare modul 1B-1 (TNBC Expansion):

1. Histologiskt bekräftat bröstkarcinom som inte uttrycker östrogenreceptor (ER) eller progesteronreceptor (PR) och negativt för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)
2. Dokumenterad sjukdomsprogression på eller inom 6 månader efter den senaste cytotoxiska före cytotoxiska kemoterapin
3. Sjukdom mätbar med RECIST v1.1
4. Måste ha fått minst en cellgiftsbehandling mot metastaserad/lokalt avancerad sjukdom

Uteslutningskriterier för ytterligare modul 1B-1 (TNBC Expansion):

1. Högst tre rader cytotoxisk kemoterapi för metastaserad/lokalt avancerad sjukdom
2. Inga avancerade symtomatiska viscerala metastaser
3. Inga kända symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom
4. Tidigare exponering för CT7001
5. Patienter som är undersökningsplatspersonal direkt involverade i genomförandet av prövningen och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren, eller patienter som är Carrick-anställda som är direkt involverade i genomförandet av prövningen

Ytterligare modul 2 inkluderingskriterier:

1. Endast kvinnor
2. Pre- eller peri-menopausala kvinnor måste ha påbörjat LHRHa minst 28 dagar före första dosen av CT7001/placebo
3. Histologiskt bekräftad, metastaserad eller lokalt avancerad, ER+ve och/eller PGR+ve och HER2-ve bröstcancer
4. Endast del A: Sjukdom mätbar med RECIST v1.1
5. Dokumenterad objektiv sjukdomsprogression under eller inom 6 månader efter slutet av den senaste behandlingen
6. Måste ha fått en aromatashämmare tillsammans med en CDK4/6-hämmare i samma terapilinje för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom eller för behandling av tidig bröstcancer om det sjukdomsfria intervallet var <12 månader.
7. Endast för del B: patienter måste ha fått minst 6 månaders klinisk nytta med CDK4/6 som terapilinje omedelbart före studiestart. Patienter som fick CDK4/6-hämmare < 6 månader på grund av tolerabilitetsproblem när minst 6 månaders aromatashämmare erhölls.
8. Förmåga att få intramuskulära injektioner.

Ytterligare uteslutningskriterier för modul 2:

1. Tidigare behandling med fulvestrant
2. Mer än 2 rader av endokrin behandling för lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom
3. Endast del A: Tidigare behandling med mer än en linje av cytotoxisk kemoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer.
4. Endast del B: Tidigare behandling med cytotoxisk kemoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer eller behandling med en däggdjursmål av rapamycin (mTOR)-hämmare inklusive, men inte begränsat till, everolimus.
5. Patienter med levermetastaser kommer att begränsas till cirka 30-40 % av de inskrivna patienterna. l
6. Känd överkänslighet mot CT7001, fulvestrant eller något hjälpämne av prövningsprodukterna
7. Patienter som är undersökningsplatspersonal direkt involverade i genomförandet av prövningen och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren, eller patienter som är Carrick-anställda som är direkt involverade i genomförandet av prövningen

Ytterligare modul 4 inkluderingskriterier:

1. Patienter måste kunna äta en måltid med hög fetthalt, som tillhandahålls av studieplatsen, inom en 30-minutersperiod
2. Histologisk, radiologisk eller cytologisk bekräftelse av en avancerad icke-hematologisk malignitet anses inte vara lämplig för vidare standardbehandling

Ytterligare modul 4 uteslutningskriterier:

1. Patienter som inte kunde fasta under minst 10 timmar

Ytterligare modul 6 inkluderingskriterier:

1. Histologisk, radiologisk eller cytologisk bekräftelse av en avancerad icke-hematologisk malignitet som inte anses vara lämplig för vidare standardbehandling.

Ytterligare modul 6 uteslutningskriterier:

1. Eventuella samtidiga gastrointestinala tillstånd, som inte omfattas av Core Protocol Exclusion Criteria #4
2. Patienter som har fått ett medel som ökar magsäckens pH (dvs. protonpumpshämmare (PPI), H2-antagonister) inom 2 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före PK-period dag 1.