Un estudio de seguridad, farmacocinética y eficacia de CC-92480 en monoterapia y en combinación con dexametasona en sujetos con mieloma múltiple en recaída y refractario (RRMM)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.

5. Los sujetos deben tener un diagnóstico documentado de MM y enfermedad medible en el momento de la inscripción. La enfermedad medible se define como:

   • Cantidades de proteína M ≥ 0,5 g/dL por sPEP o
   • ≥ 200 mg/recolección de orina de 24 horas por uPEP o
   • Los niveles séricos de CLL > 100 mg/L (miligramos/litro) involucraron cadena ligera y una relación kappa/lambda (κ/λ) anormal en sujetos sin proteína M medible en suero u orina o
   • Para sujetos con inmunoglobulina clase A (IgA), mieloma cuya enfermedad solo puede medirse de forma fiable mediante la medición cuantitativa de inmunoglobulina, un nivel sérico de IgA ≥ 0,50 g/dL.

6. Todas las materias deben tener:

   • Recibió al menos 3 regímenes previos contra el mieloma, incluidos al menos 2 ciclos consecutivos de lenalidomida, pomalidomida, un inhibidor del proteasoma, un glucocorticoide y un anticuerpo CD38 (nota: la inducción con o sin trasplante de médula ósea y con o sin terapia de mantenimiento se considera un régimen ).

   • Progresión documentada de la enfermedad en o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de su última terapia de mieloma

     • Los sujetos que recibieron terapia CAR-T como última terapia para el mieloma son elegibles siempre que hayan documentado la progresión de la enfermedad después de la terapia CAR-T.
   • Además de los criterios anteriores (a y b), los sujetos inscritos en la Parte 2 deben tener una enfermedad refractaria a un agente inmunomodulador (lenalidomida y/o pomalidomida), un glucocorticoide, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo CD38. Refractario se define como una enfermedad que no responde a la terapia (falla en lograr una respuesta mínima o desarrollo de enfermedad progresiva), o progresa dentro de los 60 días posteriores a la última dosis.

7. Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,25 x 109/L sin apoyo de factor de crecimiento durante ≥ 7 días (≥ 14 días para pegfilgrastim). Se permite un ANC de ≥ 1,00 x 109/L para las cohortes de expansión de dosis (Parte 2).
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.
   • Plaquetas (plt) ≥ 75 x 109/L sin transfusión durante ≥ 7 días.
   • Calcio sérico corregido ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • Aclaramiento de creatinina (CrCl) basado en la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 45 ml/min.
   • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 3,0 x límite superior de la normalidad (LSN).
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN o < 3,0 mg/dL para sujetos con síndrome de Gilbert documentado.
   • Ácido úrico ≤ 7,5 mg/dL (446 µmol/L).
   • PT/INR < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x ULN, (para sujetos que no reciben anticoagulación terapéutica).

8. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben:

   • Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio. Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después de la interrupción de CC-92480. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.
   • Comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con dos formas confiables de anticoncepción como se define en el PPP y se le proporciona al sujeto en el momento del consentimiento informado, sin interrupción, 28 días antes de comenzar con CC-92480, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante los 28 días posteriores a la interrupción de la terapia del estudio.

Nota: Una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento y, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no no se descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

1. Los sujetos masculinos deben:

   Practique la verdadera abstinencia* (que debe revisarse mensualmente) o acepte usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis) y durante al menos 3 meses posteriores a la interrupción del CC-92480 de acuerdo con el PPP proporcionado al sujeto en el momento del consentimiento informado, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

   * La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y el coitus interruptus (abstinencia) no son métodos anticonceptivos aceptables.

2. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma mientras estén en CC-92480 durante 90 días después de su interrupción. Las hembras deben aceptar abstenerse de donar óvulos mientras estén en CC-92480 durante 28 días después de su interrupción.
3. Todos los sujetos deben aceptar abstenerse de donar sangre mientras estén en CC-92480 y durante 28 días después de su interrupción.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene una afección médica importante, una anomalía de laboratorio o una enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
2. El sujeto tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. El sujeto tiene mieloma múltiple no secretor.
5. El sujeto tiene mieloma múltiple primario refractario (es decir, sin antecedentes de al menos una respuesta menor a un régimen de tratamiento anterior).
6. El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas o mielomatosis leptomeníngea activa.
7. El sujeto tiene amiloidosis sistémica de cadenas ligeras documentada o polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y síndrome de cambios en la piel (POEMS).
8. El sujeto tiene mieloma de inmunoglobulina clase M (IgM).
9. Parte 1: el sujeto tiene antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea. Parte 2: el sujeto tiene antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea en los 6 meses anteriores a la primera dosis. El sujeto no debe tener enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en curso que requiera inmunosupresión sistémica.
10. El sujeto está en diálisis.
11. Sujetos con neuropatía periférica ≥ Grado 2.
12. Sujetos con enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de CC-92480.

13. El sujeto tiene una función cardíaca alterada o una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

    • FEVI < 45% según lo determinado por ECHO o MUGA en la selección.
    • Rama izquierda completa del haz, bloqueo bifascicular u otro hallazgo electrocardiográfico (ECG) anormal clínicamente significativo en la selección.
    • Una prolongación del intervalo QT en el ECG de detección definido por la demostración repetida de un intervalo QTc >480 milisegundos (ms) usando la fórmula de corrección QT de Fridericia; antecedentes o factores de riesgo actuales de Torsades de Pointe (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome de QT largo); y la administración simultánea de medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association).
    • Infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de iniciar CC-92480.
    • Angina de pecho inestable o mal controlada, incluida la variante de Prinzmetal de la angina de pecho.
14. Administración simultánea de potentes moduladores de CYP3A; administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol) ≤ 2 semanas antes de comenzar con CC-92480.
15. El sujeto recibió tratamiento previo para el mieloma sistémico con un agente antimieloma en investigación (p. ej., anti-PD-1, anti-PD-L1) ≤ 5 vidas medias antes de comenzar con CC-92480 (no aplicable para sujetos que tenían CAR-T como último régimen anterior); el sujeto tuvo exposición previa a terapias de mieloma aprobadas (incluidos anticuerpos monoclonales terapéuticos como anti-CD38 o anti-SLAM-7) ≤ 5 vidas medias o dentro de las 4 semanas antes de comenzar con CC-92480, lo que sea más corto.
16. El sujeto se sometió a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar con CC-92480. Nota: Los sujetos deben haberse recuperado de cualquier efecto clínicamente significativo de una cirugía reciente.
17. El sujeto es una mujer embarazada o lactante, o tiene la intención de quedar embarazada o donar óvulos durante su participación en el estudio.
18. El sujeto tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. El sujeto tiene una infección crónica activa conocida por el virus de la hepatitis B o C (VHB/VHC).
20. El sujeto tiene antecedentes de un segundo cáncer concurrente que requiere tratamiento sistémico en curso.

21. Los sujetos tienen antecedentes de neoplasias malignas previas que no sean MM, excepto si el sujeto ha estado libre de enfermedad durante ≥3 años O si el sujeto tuvo una de las siguientes neoplasias malignas no invasivas tratadas con intención curativa sin recurrencia conocida:

    • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel.
    • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
    • Cáncer de vejiga en estadio 1.
    • Hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata localizado, como el estadio tumoral 1a o 1b (T1a o T1b) usando la clasificación de Tumor/Nódulo/Metástasis (TNM) de tumores malignos O cáncer de próstata que ha sido tratado con intención curativa.
22. El sujeto tiene antecedentes de anafilaxia a talidomida, lenalidomida, pomalidomida o dexametasona.
23. El sujeto tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a los excipientes (los excipientes incluyen sililato de dimetilo de sílice, dióxido de silicio coloidal anhidro, manitol, ácido fumárico y ácido esteárico) contenidos en la formulación de CC-92480 o dexametasona.

24. El sujeto se ha sometido a cualquiera de los siguientes dentro de los 14 días posteriores al inicio de CC-92480:

    • Plasmaféresis.
    • Radioterapia distinta de la terapia local para el alivio sintomático de las lesiones óseas asociadas al MM.

25. El sujeto ha recibido medicación inmunosupresora en los 14 días anteriores a la primera dosis de CC-92480. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de corticosteroides (p. ej., inyección intraarticular).
    • Corticoides sistémicos a dosis que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada [TC]).
26. El sujeto no puede o no quiere someterse a la profilaxis de tromboembolismo venoso (TEV) requerida por el protocolo.